ZEFFIX*OS FL 240ML 5MG/ML

AVVERTENZE
Riacutizzazione dell'epatite. Riacutizzazione durante il trattamento:le riacutizzazioni spontanee dell'epatite cronica B sono relativamentecomuni e sono caratterizzate da aumenti transitori di ALT nel siero.Dopo l'inizio della terapia antivirale, ALT del siero puo' aumentare in alcuni pazienti mentre i livelli sierici di HBV DNA diminuiscono. Nei pazienti con malattia epatica compensata questi aumenti di ALT del siero in generale non sono stati accompagnati da un aumento delle concentrazioni della bilirubina sierica o da segni di scompenso epatico. Con una terapia prolungata sono state identificate sub-popolazioni virali HBV con ridotta suscettibilita' a lamivudina (mutante YMDD dell'HBV). In alcuni pazienti lo sviluppo del mutante YMDD dell'HBV puo' portare a riacutizzazione dell'epatite evidenziata soprattutto da innalzamento dei valori sierici di ALT e ricomparsa dell'HBV DNA (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con presenza del mutante YMDD dell'HBV si deve considerare un passaggio a/o l'aggiunta di un agente alternativo senzaresistenza crociata a lamivudina sulla base delle linee guida terapeutiche (vedere paragrafo 5.1). Riacutizzazione dopo la sospensione del trattamento: riacutizzazione acuta dell'epatite e' stata osservata neipazienti che avevano sospeso la terapia per l'epatite B ed era in generale evidenziata dall'innalzamento dei valori sierici di ALT e dalla ricomparsa dell'HBV DNA. Negli studi controllati di fase III con nessuntrattamento attivo di follow-up, l'incidenza dell'innalzamento dei valori sierici di ALT dopo trattamento (piu' di tre volte rispetto ai valori basali) e' stata maggiore nei pazienti trattati con lamivudina (21%) rispetto a quelli che ricevevano il placebo (8%). Tuttavia, la percentuale di pazienti che avevano avuto aumenti dopo il trattamento associati con incrementi della bilirubina e' stata piu' bassa e simile inentrambi i gruppi di trattamento. Per i pazienti trattati con lamivudina la maggior parte dell'innalzamento dei valori sierici di ALT dopotrattamento si e' verificata tra le 8 e le 12 settimane dopo il trattamento. La maggior parte degli eventi e' risultata essere autolimitante, tuttavia si sono osservati alcuni decessi. Se Zeffix viene sospeso,i pazienti devono essere periodicamente monitorati sia a livello clinico che attraverso la valutazione di test sierici di funzionalita' epatica (livelli di ALT e bilirubina) per almeno quattro mesi, e in seguito come previsto dalla pratica clinica. Riacutizzazione nei pazienti con cirrosi scompensata: coloro che subiscono il trapianto e i pazienticon cirrosi scompensata corrono maggior rischio di replicazione viraleattiva. A causa di una ridotta funzionalita' epatica in questi pazienti, la riattivazione dell'epatite dovuta alla sospensione di lamivudina o alla perdita di efficacia durante il trattamento puo' provocare scompenso grave, anche fatale. Questi pazienti devono essere controllatiper i parametri clinici, virologici e sierologici associati con l'epatite B, per la funzione epatica e renale e per la risposta antiviraledurante il trattamento (almeno ogni mese), e, se il trattamento vienesospeso per qualsiasi ragione, per almeno 6 mesi dopo il trattamento.I parametri di laboratorio da controllare devono includere (come minimo) ALT sierica, la bilirubina, l'albumina, l'azotemia, la creatinina elo stato virologico: antigeni/anticorpi HBV, e dove possibile, le concentrazioni sieriche di DNA dell'HBV. I pazienti che manifestano segnidi insufficienza epatica durante o dopo il trattamento devono esserecontrollati piu' frequentemente come ritenuto appropriato. Per i pazienti che manifestano evidenza di epatite ricorrente dopo trattamento, non esistono dati sufficienti sul beneficio di una ripresa del trattamento con lamivudina. Disfunzione mitocondriale: e' stato dimostrato chegli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi riportati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlipasemia). Sono stati riportati disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). Idisturbi neurologici potrebbero essere transitori o permanenti. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, deveessere sottoposto a follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi. Pazienti pediatrici: lamivudina e' stata somministrata ai bambini (dai 2 anni inpoi) e agli adolescenti con epatite cronica B compensata. Tuttavia, acausa della limitazione dei dati, la somministrazione di lamivudina inquesta popolazione di pazienti non e' attualmente raccomandata (vedere paragrafo 5.1). Epatite Delta o epatite C: l'efficacia di lamivudinain pazienti con concomitante infezione da epatite Delta o epatite C non e' stata stabilita e si raccomanda cautela. Trattamenti immunosoppressivi: esistono dati limitati sull'uso di lamivudina nei pazienti HBeAg negativi (mutanti pre-core) e in quelli sottoposti a concomitanti regimi immunosoppressivi, compresa la chemioterapia antineoplastica. Lamivudina deve essere usata con cautela in tali pazienti. Monitoraggio:durante la terapia con Zeffix i pazienti devono essere controllati regolarmente. I livelli sierici di ALT e dell'HBV DNA devono essere controllati ad intervalli di 3 mesi e nei pazienti HBeAg positivi, l'HBeAgdeve essere valutato ogni 6 mesi. Co-infezione da HIV: per il trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV e che ricevono attualmente oche prevedono di ricevere il trattamento con un regime antiretrovirale di associazione che comprende lamivudina, deve essere usata la dosedi lamivudina prescritta per l'infezione da HIV (in genere 150 mg duevolte al giorno in associazione con altri antiretrovirali). La dose abituale di 100 mg di lamivudina utilizzata per il trattamento dell'HBVnon e' appropriata per i pazienti che contraggono l'HIV o che hanno una co-infezione da HBV e HIV. Se a un paziente con infezione da HIV nonrilevata o non trattata viene prescritta la dose di lamivudina raccomandata per il trattamento dell'HBV, e' probabile che si verifichi unarapida insorgenza di resistenza all'HIV e una limitazione delle opzioni terapeutiche a causa della dose subterapeutica e dell'uso inappropriato della monoterapia per il trattamento dell'HIV. Si devono offrire consulenze e test per l'HIV a tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con lamivudina per l'HBV e periodicamente durante il trattamento.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antivirali per uso sistemico.
CONSERVAZIONE
Conservare a temperatura non superiore ai 25 gradi C.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
DENOMINAZIONE
ZEFFIX 5 MG/ML SOLUZIONE ORALE
ECCIPIENTI
Saccarosio (20% p/v), metile paraidrossibenzoato (E218), propile paraidrossibenzoato (E216), acido citrico (anidro), glicole propilenico (E1520), sodio citrato, aroma artificiale di fragola, aroma artificiale di banana, acqua depurata.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: l'incidenza di reazioni avverse ele anomalie di laboratorio (ad eccezione dell'innalzamento dei livellidi ALT e CPK, vedere di seguito) sono risultate simili tra i pazientitrattati con placebo e quelli trattati con lamivudina. Le reazioni avverse piu' comunemente riportate erano malessere ed affaticamento, infezioni del tratto respiratorio, mal di gola e disturbi tonsillari, cefalea, dolore e crampi addominali, nausea, vomito e diarrea. Riassuntodelle reazioni avverse: le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono solo assegnate a quelle reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate causalmente a lamivudina. Le frequenze sono definite come: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100,< 1/10), non comune (>= 1/1000, < 1/100), raro (>= 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse sono soprattutto basate sull'esperienza proveniente dagli studi clinici comprendenti un totale di 1171 pazienticon epatite cronica B trattati con lamivudina 100 mg. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitopenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto raro: acidosi lattica. Disturbi del sistema immunitario. Raro: angioedema. Patologie epatobiliari. Molto comune: aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafo 4.4). Le riacutizzazioni dell'epatite rilevate essenzialmente dagli incrementi di ALT sieriche sono state riportate durante il trattamento e dopo la sospensione di lamivudina. La maggior parte degli eventi e' stata di natura autolimitante tuttavia molto raramente sono stati osservati casi fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.Comune: eruzione cutanea, prurito. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: aumento dei livelli di CPK, disturbi muscolari, comprendenti mialgia e crampi*; non nota: rabdomiolisi. * La frequenza osservata negli studi clinici di fase III nel gruppo in trattamento con lamivudina non e' stata maggiore di quella osservata nel gruppo trattato con placebo. Popolazione pediatrica: sulla base dei dati limitati nei bambini da 2 a 17 anni di eta', non e' statoidentificato alcun nuovo problema di sicurezza rispetto agli adulti. Altre popolazioni speciali: in pazienti con infezione da HIV sono statiriferiti casi di pancreatite e neuropatie periferiche (o parestesie).In pazienti con epatite cronica B non e' stata osservata alcuna differenza nell'incidenza di questi eventi fra pazienti trattati con lamivudina e con placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Aglioperatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell'Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: gli studi nell'animale con lamivudina hanno mostrato un aumento delle morti embrionali precoci nei conigli ma non nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Nell'uomo e' stato dimostrato il verificarsi del passaggio di lamivudina attraverso la placenta. I dati disponibili nell'uomo dall' Antiretroviral Pregnancy Registry che riportano piu' di 1000 esiti dopo esposizione dal primo trimestre e piu' di 1 000 esiti dal secondo e terzo trimestre nelle donne in gravidanza non indicano alcun effetto in termini di malformazione e a livello feto/neonatale. Meno dell'1% di queste donne erano state trattate per l'HBV, mentre la maggior parte erano state trattate per l'HIV a dosaggi piu' alti e conaltri medicinali concomitanti. Zeffix puo' essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Per le pazienti che vengono trattate con lamivudina e successivamente iniziano una gravidanza, si deve considerare la possibilita' di una ricomparsa dell'epatite a seguito della sospensione di lamivudina. Allattamento: sulla base di piu' di 200coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei bambini allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i bambini allattati al seno raggiungono le 24 settimane di eta'.La quantita' totale di lamivudina ingerita da un bambino allattato alseno e' molto bassa e pertanto e' probabile che cio' porti ad esposizioni che esercitano un effetto antivirale sub-ottimale. L'epatite B materna non comporta una controindicazione all'allattamento al seno se ilneonato viene adeguatamente gestito per la prevenzione dell'epatite Balla nascita e non vi e' evidenza che la bassa concentrazione di lamivudina nel latte materno comporti reazioni avverse nei bambini allattati al seno. Pertanto, l'allattamento al seno puo' essere preso in considerazione nelle madri che allattano trattate con lamivudina per l'HBVtenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno peril bambino e il beneficio della terapia per la madre. Qualora vi sia trasmissione materna dell'HBV, nonostante l'adeguata profilassi, deve essere presa in considerazione l'interruzione dell'allattamento al senoper ridurre il rischio di emergenza di mutanti resistenti a lamivudina nel neonato. Fertilita': studi sulla riproduzione negli animali nonhanno mostrato alcun effetto sulla fertilita' maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Disfunzione mitocondriale: e' stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportaticasi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).
INDICAZIONI
Zeffix e' indicato per il trattamento dell'epatite cronica B nei pazienti adulti con: malattia epatica compensata con evidenza di attiva replicazione virale, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica di infiammazione attivadel fegato e/o fibrosi. L'inizio del trattamento con lamivudina deve essere considerato solo quando non sia disponibile o appropriato l'impiego di un agente antivirale alternativo con una maggiore barriera genetica alla resistenza (vedere paragrafo 5.1); malattia epatica scompensata in associazione con un secondo agente senza resistenza crociata alamivudina (vedere paragrafo 4.2).
INTERAZIONI
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. La probabilita' di interazioni metaboliche e' bassa a causa del limitato metabolismo, del basso legame con le proteine plasmatiche e della eliminazione renale pressoche' completa della sostanza nella sua forma immodificata. Lamivudina e' prevalentemente eliminata per secrezione cationicaattiva. Deve esser tenuta in considerazione la possibilita' di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente se la loro via di eliminazione principale e' la secrezione renaleattiva per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici per esempio trimetoprim. Altri medicinali (per esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte tramite questo meccanismo e non hanno mostrato di interagire con lamivudina. Le sostanze prevalentemente escrete tramite il sistema attivo degli anioni organici oppure tramitefiltrazione glomerulare difficilmente danno luogo ad interazioni significative, dal punto di vista clinico, con lamivudina. La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumentodi circa il 40% dell'esposizione a lamivudina. Lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Tuttavia, non e' necessaria alcuna modifica posologica di lamivudina, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale. E' stato osservato un lieve aumento della C max (28%) di zidovudina quando somministrata in associazione a lamivudina; tuttavia, l'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo. Zidovudina non haeffetti sulla farmacocinetica di lamivudina (vedere paragrafo 5.2). Lamivudina non presenta alcuna interazione farmacocinetica con l'alfa-interferone, quando i due medicinali sono somministrati insieme. Nei pazienti che ricevevano lamivudina in concomitanza con comuni medicinaliimmunosoppressori (per es. ciclosporina A) non e' stata riscontrata alcuna interazione sfavorevole rilevante dal punto di vista clinico. Tuttavia, non sono stati realizzati studi formali sulle interazioni. Emtricitabina: a causa di somiglianze, Zeffix non deve essere somministrato in concomitanza ad altri analoghi della citidina come emtricitabina.Inoltre, Zeffix non deve essere preso con qualsiasi altro medicinalecontenente lamivudina (vedere paragrafo 4.4). Cladribina: in vitro lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, la somministrazione concomitante di lamivudina con cladribina non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Sorbitolo: la somministrazione concomitante di sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con unasingola dose di 300 mg (dose giornaliera adulto per l'HIV) di lamivudina soluzione orale ha determinato diminuzioni dose-dipendenti del 14%, 32% e 36% nell'esposizione a lamivudina (AUC infinito) e del 28%, 52% e 55% nella C max di lamivudina negli adulti. Quando possibile, evitare la co-somministrazione cronica di Zeffix con medicinali contenentisorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Qualorala co-somministrazione cronica non possa essere evitata, prendere in considerazione un monitoraggio piu' frequente della carica virale dell'HBV.
POSOLOGIA
La terapia con Zeffix deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'epatite cronica B. Posologia. Adulti: la dose raccomandata di Zeffix e' di 100 mg una volta al giorno. Nei pazienti con malattia epatica scompensata, lamivudina deve essere sempre usata in associazione con un secondo agente antivirale senza resistenza crociata a lamivudina per ridurre il rischio di resistenza ed ottenere una rapida soppressione virale. Durata del trattamento: la durata ottimale del trattamento non e' nota. Nei pazienti con epatite cronica B (CHB) HBeAg positiva senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo che la sieroconversione HBeAg (scomparsa di HBeAge HBV DNA con rilevazione di HBeAb) e' stata confermata, per limitareil rischio di ricaduta virologica o fino alla sieroconversione HBsAg ose si verifica perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). I livellisierici di ALT e HBV DNA devono essere monitorati regolarmente dopo la sospensione del trattamento per rilevare ogni ricaduta virologica tardiva. Nei pazienti con CHB HBeAg negativa (mutanti pre-core) senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino alla sieroconversione HBs o se vi e' evidenza di perdita di efficacia. Con il trattamento prolungato si raccomanda un regolare controllo per confermare che la continuazione della terapia scelta rimanga appropriata per ilpaziente. Nei pazienti con malattia epatica scompensata o cirrosi e in quelli sottoposti a trapianto di fegato non e' raccomandata la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 5.1). Se lamivudina viene interrotta, i pazienti devono essere periodicamente controllati allo scopo di evidenziare una epatite recidivante (vedere paragrafo 4.4). Resistenza clinica: nei pazienti con CHB, sia HBeAg positiva che HBeAg negativa, lo sviluppo del mutante YMDD (tirosina-metionina-aspartato-aspartato) dell'HBV puo' portare ad una diminuita risposta terapeutica a lamivudina, evidenziata da un aumento dell'HBV DNA e di ALT rispetto aiprecedenti livelli in corso di trattamento. Per ridurre il rischio diresistenza nei pazienti trattati con lamivudina in monoterapia, un passaggio a/o l'aggiunta di un agente alternativo senza resistenza crociata a lamivudina, sulla base delle linee guida terapeutiche, devono essere presi in considerazione qualora l'HBV DNA sierico rimanga rilevabile a 24 settimane o oltre di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Popolazioni speciali. Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa, le concentrazioni di lamivudina nel siero (AUC) sono aumentate a causa della ridotta clearance renale. Il dosaggio deve pertanto essere ridotto nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/minuto. Se sono richieste dosi inferiori ai100 mg, si deve impiegare la soluzione orale di Zeffix. Dosaggio di Zeffix nei pazienti con clearance renale ridotta. Clearance della creatinina: da 30 a < 50 ml/min. Dose iniziale di zeffix soluzione orale: 20 ml (100 mg); dose di mantenimento una volta al giorno: 10 ml (50 mg). Clearance della creatinina: da 15 a < 30 ml/min. Dose iniziale di zeffix soluzione orale: 20 ml (100 mg); dose di mantenimento una volta al giorno: 5 ml (25 mg). Clearance della creatinina: da 5 a < 15 ml/min. Dose iniziale di zeffix soluzione orale: 7 ml (35 mg); dose di mantenimento una volta al giorno: 3 ml (15 mg). Clearance della creatinina:< 5 ml/min. Dose iniziale di zeffix soluzione orale: 7 ml (35 mg); dose di mantenimento una volta al giorno: 2 ml (10 mg). I dati disponibili in pazienti sottoposti ad emodialisi intermittente (per una duratainferiore o uguale a 4 ore di dialisi 2-3 volte a settimana) indicanoche dopo la riduzione della dose iniziale di lamivudina per compensarela clearance della creatinina, durante la dialisi non e' necessaria nessun'altra modifica di dosaggio. Compromissione epatica: i dati ottenuti nei pazienti con compromissione epatica, compresi quelli con malattia epatica avanzata in attesa di trapianto, mostrano che la farmacocinetica di lamivudina non e' significativamente influenzata da disfunzioni epatiche. In base a tali dati, non e' necessario un aggiustamentodella posologia nei pazienti con compromissione epatica a meno che nonsia accompagnata da compromissione renale. Co-infezione da HIV: per il trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV e che ricevono attualmente o che prevedono di ricevere il trattamento antiretrovirale diassociazione che comprende lamivudina, deve essere usata la dose di lamivudina prescritta per l'infezione da HIV (in genere 150 mg due volteal giorno in associazione con altri antiretrovirali). Anziani: nei pazienti anziani il normale invecchiamento accompagnato dal declino della funzionalita' renale non ha alcun effetto clinicamente significativosull'esposizione a lamivudina, se si escludono i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. Popolazione pediatrica: lasicurezza e l'efficacia di Zeffix nei neonati, nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di eta' non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4 e 5.1 ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia. Modo di somministrazione: uso orale. Zeffix puo' essere preso con o senza cibo.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni ml della soluzione orale contiene 5 mg di lamivudina. Eccipienticon effetti noti. Ogni dose da 20 ml contiene: 4 g di saccarosio, 30 mg di metile paraidrossibenzoato (E218), 3,6 mg di propile paraidrossibenzoato (E216), 400 mg di glicole propilenico (E1520), 58,8 mg di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.