TRULICITY*4PEN 0,75MG 0,5ML

AVVERTENZE
Tracciabilita': al fine di migliorare la tracciabilita' dei medicinalibiologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministratodevono essere chiaramente registrati. Diabete mellito tipo 1 o chetoacidosi diabetica: dulaglutide non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Dulaglutide non e' un sostituto dell'insulina. E' stata segnalata l'insorgenza di chetoacidosi diabetica in pazienti insulino-dipendenti a seguito di rapida interruzione o di riduzione della dose di insulina (vedere paragrafo 4.2). Patologia gastrointestinale severa: dulaglutide none' stato studiato in pazienti affetti da patologia gastrointestinale severa, compresa gastroparesi severa, e il suo uso non e' pertanto raccomandato in questi pazienti. Sono stati riportatieventi correlati a svuotamento gastrico compromesso, inclusa gastroparesi severa. Monitorare e prendere in considerazione di modificare il dosaggio ointerrompere la terapia nei pazienti che sviluppano gravi sintomi gastrointestinali durante il trattamento. Aspirazione in associazione conanestesia generale o sedazione profonda: sono stati segnalati casi diaspirazione polmonare in pazienti trattati con agonisti del recettoreGLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda. Pertanto, prima di eseguire procedure con anestesia generale o sedazione profonda, deveessere considerato il rischio aumentato di contenuto gastricoresiduo dovuto a svuotamento gastrico ritardato (vedere paragrafo4.8).Disidratazione: nei pazienti trattati con dulaglutide e'stata riportata disidratazione che a volte ha causato insufficienza renale acuta opeggioramento della compromissione renale, specialmente all'inizio deltrattamento. Molti degli eventi avversirenali segnalati si sono verificati in pazienti che hanno avutonausea, vomito, diarrea o disidratazione. I pazienti trattati con dulaglutide devono essere informati del potenziale rischio didisidratazione, in particolare in relazione alle reazioni avverse gastrointestinali e devono prendere precauzioni per evitare perdita di liquidi. Pancreatite acuta: l'uso di agonisti recettoriali del GLP-1 e' stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Nel corso di studi clinici, la pancreatite acuta e'stata riportata in associazione a dulaglutide (vedere paragrafo4.8). I pazientidevono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, la somministrazione di dulaglutide deve essere interrotta. Se lapancreatite e' confermata, il trattamento con dulaglutide nondeve essere ripreso. In assenza di altri segni e sintomi di pancreatite acuta, incrementi dei soli enzimi pancreatici non sono predittivi di pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.8).Ipoglicemia: i pazienti trattati con dulaglutide in associazione con una sulfonilurea o con un'insulina possono essere soggetti ad un rischio maggiore di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia puo' essere ridotto diminuendo la dose di sulfonilurea o di insulina (vedere paragrafi4.2 e 4.8). Contenuto di sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioe' essenzialmente "senza sodio".
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Medicinali usati nel diabete, ipoglicemizzanti, escluse le insuline.
CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Durante l'uso Trulicity puo' essere conservatonon refrigerato fino a un massimo di 14 giorni ad una temperatura non superiore a 30 gradi C.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
DENOMINAZIONE
TRULICITY SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA
ECCIPIENTI
Sodio citrato, acido cidrico, mannitolo, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: negli studi di fase 2 e di fase 3completati per supportare la registrazione iniziale di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, 4 006 pazienti sono stati esposti a dulaglutide da soloo in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti. Le reazioniavverse riportate piu' frequentemente negli studi clinici sono state quelle gastrointestinali, tra cui nausea, vomito e diarrea. In generale, queste reazioni erano di grado lieve o moderato e di natura transitoria. I risultati dellostudio a lungo termine sugli esiti cardiovascolari con 4 949 pazienti che sono stati randomizzati a dulaglutide e seguiti per una durata mediana di 5,4 anni sono stati coerenti con questirisultati. Elenco delle reazioni avverse: le seguenti reazioni avversesono state individuate sulla base della valutazione dell'intera durata degli studi clinici di fase 2 e di fase 3, dello studio a lungo termine sugli esiti cardiovascolari e delle segnalazioni post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate di seguitosecondo la terminologia MedDRA sulla base della classificazioneper sistemi ed organi e in ordinedi frequenza decrescente: moltocomune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1000, < 1/100); raro (>= 1/10 000, < 1/1 000);molto raro(< 1/10000); e non nota (non puo' essere definita sulla basedei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di frequenza.Le frequenze degli eventi sono state calcolate sulla base delle loro incidenze negli studi registrativi di fase 2 e difase 3. Frequenza delle reazioni avverse di dulaglutide. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilita’; raro: reazione anafilattica ^#. Disturbdel metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipoglicemia* (quandousato in associazione con insulina, glimepiride, metformina ^+ o metformina piu’ glimepiride); comune: ipoglicemia* (quando usato in monorapia o in associazione con metformina e pioglitazone); non comune: disidratazione. Patologie del sistema nervoso. Non comune: disgeusia. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, diarrea, vomito ^+, dolore addominale ^+; comune: diminuzione dell'appetito, dispepsia,stipsi, flatulenza, distensione addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, eruttazione; raro: pancreatite acuta, svuotamento gastrico ritardato; non nota: ostruzione intestinale non meccanica. Patologie epatobiliari. Non comune: colelitiasi, colecistite. Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo. Raro: angioedema ^#. Patologie generali e condizioni relative alla sededisomministrazione. Comune: stanchezza; noncomune: reazioni al sito di iniezione ^a. Esami diagnostici. Comune:tachicardia sinusale, blocco atrioventricolare di primo grado (AVB). ^# Dallesegnalazioni post-marketing. * Ipoglicemia sintomatica documentata con glicemia<= 3,9 mmol/L. ^a Per dulaglutide 0,75 mg, la reazioneavversa ha presentato una frequenza pari al gruppo successivoa frequenza piu' bassa. ^L. La frequenza osservata in uno studio pediatrico e'stata comune; 3,9% (2 pazienti) nel gruppo dulaglutide 0,75 mg, 3,8 %(2 pazienti) nel gruppo dulaglutide 1,5 mge 2 % (1paziente) nel gruppo placebo. Tutti gli eventi sonostati di gravita' da lieve a moderata.Descrizione di reazioni avverse selezionate. Ipoglicemia: quando dulaglutide alle dosi di 0,75 mg e 1,5 mg e' stata utilizzata in monoterapia o in associazione con la sola metformina o con metformina e pioglitazone, le incidenze di ipoglicemia sintomatica documentata sono statedal 5,9% al 10,9%, i tassi sono stati di 0,14-0,62 eventi/paziente/anno, e non e' stato segnalato nessun episodio di ipoglicemia severa. Leincidenze di ipoglicemia sintomatica documentata alledosi di 0,75 mg e1,5 mg di dulaglutide somministrata in associazionecon unasulfonilurea e metformina sono state pari, rispettivamente, a 39,0% e 40,3% e i tassi sono risultati di 1,67 e 1,67 eventi/paziente/anno. Le incidenzedi eventi di ipoglicemia severa sono state di 0% e 0,7%, e i tassi sono stati di 0,00 e 0,01 eventi/paziente/anno, rispettivamente, per ciascun dosaggio. L'incidenza diipoglicemia sintomatica documentata alla dose di 1,5 mg di dulaglutide somministrata solo con sulfonilurea e' statapari a11,3% e il tasso e' stato di 0,90 eventi/paziente/anno enon si sonoverificati episodi di ipoglicemia severa. L'incidenza di ipoglicemia sintomatica documentata alla dose di 1,5 mg di dulaglutidesomministrata in associazione ad insulina glargine e'stata pari a 35,3% e iltasso e' stato di 3,38 eventi/paziente/anno. L'incidenza di eventi diipoglicemia severa e' stata pari a 0,7% e il tasso e' stato di 0,01 eventi/paziente/anno. Quando dulaglutide alle dosi di 0,75 mg e 1,5 mg e' stata somministratain associazione con insulina prandiale, le incidenze sono state, rispettivamente, di 85,3% e 80,0% e i tassi sono statidi 35,66 e 31,06 eventi/paziente/anno. Le incidenze di eventi di ipoglicemia severa sono stati di 2,4% e 3,4%, e i tassi sono stati di 0,05e 0,06 eventi/paziente/anno. In uno studio di fase 3 di 52 settimane,dove dulaglutide alle dosi di 1,5 mg, 3 mg e 4,5 mg e'stata somministrata in associazione con metformina, le incidenze di ipoglicemia sintomatica documentata sono state, rispettivamente, di 3,1%, 2,4% e 3,1% ei tassi sono stati di 0,07, 0,05 e 0,07 eventi/pazienti/anno; un episodio di ipoglicemia severa e' stato segnalato, rispettivamente, con dulaglutide 1,5 mg e 4,5 mg. Reazioniavverse gastrointestinali: la segnalazione cumulativa di eventigastrointestinali a seguito di terapia finoa 104 settimane condulaglutide alle dosi di 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente, haincluso nausea (12,9% e 21,2%), diarrea (10,7% e 13,7%) evomito (6,9% e 11,5%). Questi eventi erano generalmente di intensita'lieve o moderata, mostravano un picco durante le prime 2 settimanedi trattamento, e diminuivano rapidamente nelle seguenti 4 settimane, dopodi che la loro frequenza rimaneva relativamente costante. In uno studio di fase 3 con dosi di dulaglutiderispettivamente di 1,5 mg, 3 mg e 4,5 mg, le segnalazioni cumulative di eventi gastrointestinali durantele 52 settimane hanno incluso nausea (14,2%, 16,1% e 17,3%), diarrea (7,7%, 12,0% e 11,6%) e vomito (6,4%, 9,1% e 10,1%). Negli studi di farmacologia clinica condotti in pazienti con diabete mellito di tipo 2 fino a 6 settimane, la maggior parte degli eventi gastrointestinali sono stati segnalati durante i primi 2-3 giorni dopo la dose iniziale e sono diminuiti con le dosi successive. Pancreatite acuta:l'incidenza dipancreatite acuta negli studi registrativi di fase 2 e 3 e' stata 0,07% per dulaglutide rispetto a 0,14% per il placebo e0,19% per comparatori con o senza ulteriore terapia antidiabetica dibase.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: i dati relativi all'uso di dulaglutide in donne in gravidanza non ci sono o sono in quantita' limitata. Gli studi sugli animalihanno evidenziato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).Pertanto, l'uso di dulaglutide non e' raccomandato durante la gravidanza. Allattamento al seno: non e' noto se dulaglutide venga escreto nellatte umano. Non puo' essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Dulaglutide non deve essere usato durante l'allattamento. Fertilita': l'effetto di dulaglutide sulla fertilita' nell'uomo non e' noto. Nel ratto, non vie'stato alcun effetto diretto sull'accoppiamento o sulla fertilita' in seguito al trattamento con dulaglutide (vedere paragrafo5.3).
INDICAZIONI
Diabete mellito tipo 2: Trulicity e' indicato per il trattamentodi pazienti di eta' pari o superiore a 10 anni affetti da diabete mellito tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alladieta e all'esercizio fisico come monoterapia quando l'uso dimetformina e' considerato inappropriato a causa di intolleranzao controindicazioni; in aggiunta adaltri medicinali per il trattamento del diabete. Per i risultati degli studi clinici rispetto alle combinazioni, agli effetti sul controlloglicemico e agli eventi cardiovascolari e alle popolazioni studiate,vedere iparagrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
INTERAZIONI
Dulaglutide ritarda lo svuotamento gastrico ed e' potenzialmente in grado di influenzare il tasso di assorbimento di medicinaliorali assuntiin concomitanza. Negli studi clinico-farmacologicidescritti di seguito, dosi di dulaglutide fino a 1,5 mg non influiscono in maniera clinicamente rilevante sull'assorbimento deimedicinali orali testati. Per ildosaggio di 4,5 mg, l'assenza di interazioni clinicamente rilevanti e' stata predetta mediantesimulazioni con modelli farmacocinetici su base fisiologica (PBKP). Nei pazienti trattati con dulaglutite in associazione a medicinali orali con un rapido assorbimento gastrointestinaleo a rilascio prolungato esiste la possibilita' di un'alterazione dell'esposizione al medicinale, in particolare all'inizio del trattamentocon dulaglutide. Sitagliptin: l'esposizione a sitagliptin non e' statainfluenzata quando co-somministrato con una singoladose di 1,5 mg didulaglutide. A seguito di co-somministrazionecon 2 dosi consecutive di1,5 mg di dulaglutide, l' AUC(0-tau) e la Cmax di sitagliptin sono diminuite di circa il 7,4% e il 23,1% rispettivamente. Il tmax di sitagliptin e' aumentato di circa 0,5 ore dopo la co-somministrazione con dulaglutide rispettoal solo sitagliptin. Sitagliptin puo' produrre finoall'80% di inibizione della DPP-4 per un periodo di 24 ore. La co- somministrazione di dulaglutide (1,5 mg) con sitagliptin ha aumentato l'esposizione e la C max di dilaglutide di circa il 38% e il 27%, rispettivamente, e il tmax mediano e' aumentato di circa 24 ore.Pertanto, dulaglutide ha un elevato grado di protezione contro l'inattivazione della DPP-4 (vedere paragrafo 5.1, Meccanismo d'azione). La maggiore esposizione puo' aumentare gli effetti di dulaglutide sui livelli di glucosio nel sangue. Paracetamolo: a seguitodi una prima dose di 1 e 3 mg didulaglutide, la C max delparacetamolo e' diminuita del 36% e 50%, rispettivamente, e il tmax mediano e' stato ritardato (3 e 4 ore, rispettivamente). Dopo la co- somministrazione con un massimo di 3 mg di dulaglutideallo stato stazionario, non vi erano differenze statisticamentesignificative sulla AUC(0-12), Cmax o tmax del paracetamolo. Non e' necessaria una correzione della dose di paracetamolo quandosomministratocon dulaglutide. Atorvastatina: la co-somministrazione di 1,5 mg di dulaglutide con atorvastatina ha diminuito la Cmax e l'AUC (0-infinito)fino al 70% e 21%, rispettivamente, per atorvastatina e il suo principale metabolita o -idrossiatorvastatina. La t1/2 media di atorvastatina e o -idrossiatorvastatinaerano aumentate del 17% e 41%, rispettivamente, dopo somministrazione didulaglutide. Queste osservazioni non sonoclinicamenterilevanti. Non e' necessario nessun aggiustamento della dose diatorvastatina quando somministrata con dulaglutide. Digossina: dopo la co-somministrazione di digossina allo stato stazionario con 2 dosi consecutive di 1,5 mg di dulaglutide, l'esposizione complessiva (AUCtau) e il tmax della digossina sono rimasti invariati; la Cmax e' diminuita fino al 22 %. Non e' atteso che questo cambiamento possa comportare conseguenze cliniche. Non e' richiesto alcunaggiustamento delladose di digossina quando somministrata con dulaglutide. Anti-ipertensivi: la co-somministrazionedi dosi multiple di 1,5 mg di dulaglutide con lisinopril allo stato stazionario non ha causato variazioni clinicamente rilevanti nella AUC o C max di lisinopril. Sono stati osservati prolungamenti statisticamente significativi del tmax di lisinopril di circa 1 ora nei giorni 3 e 24 dello studio. Quando una singola dose di1,5 mg di dulaglutide e' stata co-somministrata con metoprololo, l'AUCe la C max del metoprololo sono aumentati del 19% e 32%, rispettivamente. Sebbene il tmax di metoprololo sia stato ritardato di 1 ora, questo cambiamento non era statisticamente significativo.Questi cambiamenti non erano clinicamente rilevanti; quindi, non e' necessario nessun aggiustamento della dose di lisinopril o metoprololo quando somministrati con dulaglutide. Warfarin: a seguito di co-somministrazione di dulaglutide (1,5 mg),l'esposizione di S- e R-warfarin e la C max di R-warfarin sono rimasti invariati, mentre la Cmax di S-warfarin e' diminuitadel22%. L'AUCINR e' aumentato del 2%, che e' improbabile che sia clinicamente significativo, e non e' stato osservato alcun effetto sulla risposta del massimo rapporto internazionale normalizzato (INRmax). Iltempo di risposta del rapporto internazionale normalizzato (tINRmax) era ritardato di 6 ore, in linea con il prolungamento deltmax di circa4 e 6 ore per l'S- e l'R-warfarin, rispettivamente. Queste variazioninon sono clinicamente rilevanti. Non e' necessario nessun aggiustamento della dose di warfarinquando somministrato insieme a dulaglutide. Contraccettivi orali: la co-somministrazione di dulaglutide (1,5 mg) conun contraccettivo orale (norgestimato 0,18 mg/ etinilestradiolo 0,025mg) non ha influenzato l'esposizione complessiva di norelgestromina ed etinilestradiolo. Sono state osservate riduzioni statisticamente significative nella C max del 26% e del 13% e prolungamenti del tmax di 2e 0,30 ore per norelgestromina ed etinilestradiolo,rispettivamente. Queste osservazioni non sono clinicamente rilevanti. Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose di contraccettivi oraliquando somministrati insieme a dulaglutide. Metformina: a seguito di co-somministrazione di dosi multiple di 1,5 mg di dulaglutide con metformina allo statostazionario (formula a rilascio immediato [IR]),l'AUCtau di metforminae' aumentatafino al 15% e la C max e' diminuita fino al 12%, rispettivamente, senza cambiamenti del tmax. Questi cambiamenti sono in lineacon il ritardo dello svuotamento gastrico indotto da dulaglutidee all'interno della variabilita' della farmacocinetica di metformina e quindi non sono clinicamente rilevanti. Non e' raccomandato nessun aggiustamento della dose di metformina IR quando somministrato con dulaglutide.
POSOLOGIA
Posologia. Adulti. Monoterapia: la dose raccomandata e' di 0,75mguna volta a settimana. Terapia di associazione: la dose raccomandata e' di1,5 mg una volta a settimana. Se necessario, la dose di 1,5 mg puo' essere aumentata dopo almeno 4 settimane a 3 mg una volta a settimana; la dose di 3 mg puo' essere aumentata dopo almeno 4 settimane a 4,5 mguna volta a settimana. La massima dose e' 4,5 mg una volta a settimana. Pazienti pediatrici: la dose iniziale per i pazienti pediatrici di eta' pari o superiorea 10 anni e' di 0,75 mg una volta a settimana. Senecessario, ladose puo' essere aumentata a 1,5 mg una volta a settimana dopo almeno 4 settimane. La dose massima e' di 1,5 mg una volta a settimana. Terapia di associazione: quando Trulicity viene aggiuntoad una terapia preesistente con metformina e/o pioglitazone, ladose di metformina e/o pioglitazone puo' essere mantenuta senzavariazioni. QuandoTrulicity viene aggiunto ad una terapia preesistente con metformina e/o un inibitore del cotrasportatore sodio- glucosio 2 (SGLT2i), la dosein corso di metformina e/o SGLT2ipuo' essere mantenuta senza variazioni. Quando Trulicity viene aggiunto alla terapia in corso con una sulfonilurea o con un'insulina, e' opportuno valutare una riduzione delladose di sulfonilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Non e' necessario automonitorare la glicemia per l'impiego clinico di Trulicity. L'automonitoraggio della glicemia e' necessario per correggere la dose di sulfonilurea o di insulina, in particolare quando si inizia il trattamento con Trulicity e l'insulina viene ridotta. Si raccomanda un approccio graduale per la riduzione della dose di insulina. Dosi dimenticate: se il paziente dimentica di assumere una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile se mancano almeno 3 giorni (72 ore) alla successiva dose programmata. Se mancano meno di 3 giorni (72 ore) alla successiva dose programmata, la dose che il paziente ha dimenticato di assumere deve essere saltata ela dose successiva deve essere somministrata il giorno regolarmente programmato. In ogni caso, i pazienti possono poi riprenderela loro regolare programmazione una volta alla settimana. Popolazioniparticolari. Anziani: non e' necessario alcun aggiustamento del dosaggio in relazione all'eta' (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale: non e' necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti affetti da compromissione renale lieve, moderata o severa (eGFR da <90 a >=15 mL/min/1,73m^2). L'esperienza in pazienti con malattia renale allostadio terminale (<15 mL/min/1,73m^2) e' molto limitata, percio' l'uso di Trulicity non puo'essere raccomandato in questi pazienti (vedereparagrafi 5.1 e 5.2). Compromissione epatica: non e' necessario alcunaggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di dulaglutide in bambinidi eta' inferiore a 10 anni non sono state stabilite e non cisono dati disponibili (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Modo di somministrazione:Trulicity deve essere iniettato per via sottocutaneanell'addome, nellacoscia o nella parte superiore del braccio. Esso non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. La dose puo' essere somministrata in qualsiasi momentodella giornata, indipendentemente dai pasti. Il giorno della somministrazione settimanale puo' essere cambiato, se necessario, a patto che l'ultima dose sia stata somministrata 3o piu' giorni (72 ore) prima.
PRINCIPI ATTIVI
Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile in penna preriempita: ogni penna preriempita contiene 0,75 mg di dulaglutide* in 0,5 mLdi soluzione.Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita: ogni penna preriempita contiene 1,5 mg di dulaglutide*in 0,5 mL di soluzione.Trulicity 3 mg soluzione iniettabile inpenna preriempita: ogni penna preriempita contiene 3 mg di dulaglutide* in 0,5 mL di soluzione. Trulicity 4,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita: ogni penna preriempita contiene 4,5 mg di dulaglutide* in 0,5 mL di soluzione. *prodotta in cellule CHO con la tecnica del DNA ricombinante. Per l'elencocompletodegli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.