SIMVASTATINA DOC*28CPR RIV20MG

AVVERTENZE
Miopatia/rabdomiolisi. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, puo' occasionalmente causare miopatia, che si manifestacon dolore muscolare, dolorabilita' o debolezza associati ad innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono molto raramente verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe', elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/o le vie del trasportatore della simvastatina (vedere paragrafo 4.5). Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato al dosaggio. In un database di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con SIMVASTATINA DOC, dei quali 24.747 pazienti (circa il 60%) arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni medicinali in grado di provocare interazioni. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con SIMVASTATINA DOC 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamentedell'l,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casidi miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di SIMVASTATINADOC deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi piu' basse e quando cisi aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurreil rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali e i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi(n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive la simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. In pochi casi e' stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi SIMVASTATINA DOC deve essere interrotto. Sono state segnalate recidivequando e' stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa. Ridotta funzionalita' delle proroteine di trasporto. La ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentarel'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C), checodifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa 1'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio primadi prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi. I livelli di CK non devono essere misurati dopo eserciziointenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CKin quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volteil limite superiore della norma) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati. Prima del trattamento. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggiodella stessa devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore muscolare, dolorabilita' o debolezza non spiegabili. Si deve agire con cautela con ipazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo distabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: anziani(eta' >= 65 anni), sesso femminile, compromissione renale, ipotiroidismo non controllato, anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari, presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolarecon una statina o un fibrato, abuso di alcol. In tali situazioni occorre valutare il rischio del trattamento in relazione al possibile beneficio e si raccomanda unmonitoraggio clinico del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disturbi muscolari durante iltrattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato solo con cautela.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Inibitori della HMG-CoA reduttasi.
CONSERVAZIONE
Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.Epatopatia in fase attiva o innalzamentipersistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente; gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6); somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o piu') (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); in pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di SIMVASTATINA DOC > 40mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).
DENOMINAZIONE
SIMVASTATINA DOC COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460), amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo (E320), acido ascorbico (E300), acido citrico (E330), silice colloidale anidra (E55 l), talco (E553b), magnesio stearato (E470b). Rivestimento con film: ipromellosa (E464), ferro ossido rosso (E 172), ferro ossido giallo (E 172), trietilcitrato (E l505), titanio biossido (E 171), talco (E553b),povidone (E 1201).
EFFETTI INDESIDERATI
Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post marketing, sono classificate sulla basedella valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studiclinici a lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere paragrafo 5.1).Per l'HPS sono stati registrati solo eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti avversi elencati sotto. In questi studi, se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati come"rari". Nell'HPS (vedere paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattati con SIMVASTATINA DOC 40 mg/die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattaticon SIMVASTATINA DOC 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 annidi durata media dello studio. La frequenza di interruzione del trattamento dovuta ad effetti indesiderati e' risultataparagonabile (4,8% neipazienti trattati con SIMVASTATINA DOC 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferioreallo 0,1% nei pazienti trattati con SIMVASTATINA DOC 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volte il limitesuperiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21% (n=21) dei pazienti trattati con SIMVASTATINA DOC 40 mg rispetto allo 0,09% (n=9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze deglieventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (>= 1/10), comune (>=l/100, < 1/10), non comune (>=1/1.000, < 1/100), raro (>=l/10.000, < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi Disturbi psichiatrici. Molto raro: insonnia. Non nota: depressione. Patologie del sistema nervoso. Raro: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica. Molto raro:compromissione della memoria. Non nota: Miastenia gravis. Patologie dell'occhio. Raro: visione offuscata, compromissione della visione. Nonnota: Miastenia oculare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali. Raro: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite. Patologie epatobiliari. Raro: epatite/ittero. Molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Raro:eruzione cutanea, prurito, alopecia. Molto raro: eruzioni lichenoidida farmaco. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Raro: miopatia*(inclusa miosite), rabdomiolisi (con o senza insufficienza renale acuta) (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari. Molto rara: rottura muscolare. Non nota: tendinopatia, talvolta complicata da rottura; miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)**. * In uno studio clinico, la miopatia si e' verificata comunemente in pazienti trattati conSIMVASTATINA DOC 80 mg/die rispetto a pazientitrattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente). **Ci sono sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento conalcune statine. La IMNM e' caratterizzata clinicamente da: debolezza muscolare prossimale persistente e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante senza una significativa infiammazione; miglioramento con agenti immunosoppressivi(vedere paragrafo 4.4). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: ginecomastia. Non nota: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione.Raro: astenia. E' stata segnalata raramente una apparente sindrome daipersensibilita' che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilita', febbre, vampate, dispnea e malessere. Esami diagnostici. Raro: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), aumentodella fosfatasi alcalina, aumento dei livelli della CK sierica (vedereparagrafo 4.4). Aumenti della HbA 1 c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati segnalati con le statine, compreso SIMVASTATINA DOC. Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromIssIone cognitiva (ad es. perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l'uso di statine, inclusa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non gravi, e reversibili dopo l'interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l'insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane). I seguentiulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: disturbi del sonno compresi incubi, disfunzione sessuale, diabete mellito; la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio(glicemia a digiuno >= 5.6 mmol/L, BMI> 30kg/m^2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Popolazione pediatrica. In uno studio di 48 settimane effettuato su bambini e adolescenti (ragazzi instadio di Tanner II e superiore e ragazze dopo almeno un anno dal menarca) dai 10-17 anni di eta' con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=175), il profilo di sicurezza e tollerabilita' del gruppo trattato con SIMVASTATINA DOC e' stato generalmente simile a quello del gruppo trattato con placebo. Non sono noti gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale. Al momento non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette: lasegnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Aglioperatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzohttps://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: SIMVASTATINA DOC e' controindicata durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con SIMVASTATINA DOC nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte a simvastatina durante il primo trimestre o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero digravidanze e' stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenzadi anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con SIMVASTATINA DOC od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con SIMVASTATINA DOC puo' ridurre nel feto i livelli di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione deifarmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, SIMVASTATINA DOC non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con SIMVASTATINA DOC deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia statoaccertato che la donna non e' in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento: non e' noto se la simvastatina o i suoi metabolitivengano escreti nel latte materno. Poiche' molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiche' possono verificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumono SIMVASTATINA DOC non devono allattare (vedere il paragrafo 4.3). Fertilita': non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilita' nell'uomo. La simvastatina non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).
INDICAZIONI
Ipercolesterolemia. Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es., eserciziofisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare. Riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere il paragrafo 5.1).
INTERAZIONI
Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni congli inibitori dell'HMG- CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Gli studi di interazione sono stati effettuati solo su adulti. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia, quando somministrati da soli. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. In aggiunta, vi e' una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto "Interazioni farmacocinetiche" e paragrafi 4.3 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengonosomministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili datiadeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitantedi simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilolipidico (>=1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche. Nei dati seguenti sono riassunte le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti (ulteriori dettagli sono forniti nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Interazioni tra medicinali associate ad un aumentato rischio di Sostanze che possono provocareinterazioni. Inibitori potenti del cyp3a4: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconmazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina. Inibitori delle proteasi dell'HIV (ad esempio nelfinavir): bocerprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil; controindicati con simvastatina. Altri fibrati (eccetto fenofibrato); non superare la dose di 10 mg di simvastatina al giorno. Acido fusidico; non raccomandato con simvastatina. Niacina (acido nicotinico) (1 g/die); per pazienti asiatici, non raccomandata con simvastatina. Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, elbasvir, grazoprevir; non superare la dose di 20 mg di simvastatina al giorno. Lomitapide; nei pazienti con IF omozigote, non superare 40 mg/diedi simvastatina. Daptomicina; si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di simvastatina in pazienti che assumono daptomicina a meno chei benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio (vedere paragrafo 4.4). Ticagrelor; non superare la dose di 40 mg disimvastatina al giorno. Non sono raccomandate dosi superiori a 40 mgal giorno di simvastatina. Succo di pompelmo; evitare di bere succo dipompelmo quando si assume simvastatina. Effetti di altri medicinali sulla simvastatina. Interazioni che coinvolgono inibitori del CYP3A4. Simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Taliinibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconzolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio nelfinavir) boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu' di10 volte dell'esposizione al metabolita acido della simvastatina (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione al metabolita acido. Pertanto, l'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo,voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e' controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') non e' evitabile, la terapia con simvastatina deveessere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) nelcorso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori, meno potenti, del CYP3A4: fluconazolo, ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Fluconazolo. Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere il paragrafo 4.4). Ciclosporina. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina con simvastatina; pertanto, l'uso con ciclosporina e' controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizionedel CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con simvastatina; pertanto, l'uso con danazolo e' controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gemfibrozil. Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte, forse a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione e/o OATP1B1 (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil e' controindicata. Acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico constatine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o difarmacocinetica o di entrambe) non e' ancora noto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) nei pazienti che hanno ricevuto questa associazione. La co- somministrazione di questa combinazione puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti. Se il trattamento per via sistemica con acido fusidico e' necessario, il trattamento con SIMVASTATINA DOC deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.
POSOLOGIA
Posologia. L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die di simvastatinasomministrati per via orale in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati inuna singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solonei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4 e 5.1). Ipercolesterolemia. II paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamentocon SIMVASTATINA DOC. Il dosaggio iniziale e' abitualmente di 10- 20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i qualie' necessaria un'ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possonoiniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gliaggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti comespecificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote. Sulla basedei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato e' SIMVASTATINA DOC 40 mg/die alla sera. In questi pazienti SIMVASTATINA DOC deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con SIMVASTATINA DOC, la dose di SIMVASTATINA DOC non deve superare 40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Prevenzione cardiovascolare. Ladose abituale di SIMVASTATINA DOC e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta ed all'esercizio fisico.Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiticome specificato sopra Terapia concomitante. SIMVASTATINA DOC e' efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. Lasomministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti cheassumono SIMVASTATINA DOC in concomitanza a fibrati, diversi da gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato, il dosaggio di SIMVASTATINA DOC non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir ograzoprevir in concomitanza a SIMVASTATINA DOC, la dose di SIMVASTATINA DOC non deve superare i 20 mg/die. (Vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Compromissione renale. Non sono necessarie modifiche della dose in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienzarenale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Anziani. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Popolazione pediatrica. Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi al secondo stadio Tanner e superiore e ragazze dopo almeno un anno dal menarca, tra 10 e 17 anni d'eta') affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale raccomandata e' di 10 mg una volta al giorno, alla sera. Bambini e adolescenti devono essere messi a dieta standard ipocolesterolemizzante prima di iniziare iltrattamento con simvastatina; questa dieta deve essere continuata durante il trattamento con simvastatina. L'intervallo di dose raccomandatoe' 10-40 mg/giorno; la dose massima raccomandata e' di 40 mg/giorno.Le dosi devono essere individualizzate in funzione dell'obiettivo terapeutico, come consigliato dalle raccomandazioni nel trattamento pediatrico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o piu'. L'esperienza con SIMVASTATINADOC nei bambini in eta' prepubere e' limitata. Modo di somministrazione: SIMVASTATINA DOC va somministrata per via orale. SIMVASTATINA DOC puo' essere somministrata come dose singola alla sera.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa contiene 10 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene20 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene 40 mg di simvastatina.Eccipienti con effetti noti. Quantita' di lattosio. SIMVASTATINA DOC10 mg contiene 65,7 mg di lattosio monoidrato per compressa. SIMVASTATINA DOC 20 mg contiene 131,5 mg di lattosio monoidrato per compressa.SIMVASTATINA DOC 40 mg contiene 292,9 mg di lattosio monoidrato per compressa. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.