RANOZEK*60CPR 375MG RP

AVVERTENZE
Procedere con cautela nel prescrivere o incrementare il dosaggio dellaranolazina nei pazienti nei quali si prevede un'esposizione piu' elevata: somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.2 e 4.5); somministrazione concomitante di inibitoridella P-gp (vedere paragrafi 4.2 e 4.5); compromissione epatica lieve(vedere paragrafi 4.2 e 5.2); compromissione renale lieve o moderata(clearance della creatinina di 30-80 ml/min) (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2); pazienti anziani (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2); pazientisottopeso (<= 60 kg) (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2); pazienti conICC moderata o severa (classe III-IV della NYHA) (vedere paragrafi 4.2e 5.2). Nei pazienti con piu' di uno dei suddetti fattori si prevedono ulteriori incrementi dell'esposizione. E' probabile che si verifichino effetti indesiderati dose-dipendenti. Se si utilizza ranolazina inpazienti che presentano una combinazione di diversi dei suddetti fattori e' necessario effettuare un monitoraggio frequente degli eventi avversi, ridurre il dosaggio e, se necessario, interrompere il trattamento. Il rischio di una maggiore esposizione che comporti l'insorgenza dieventi avversi in questi vari sottogruppi e' piu' elevata nei pazienti con scarsa attivita' del CYP2D6 (metabolizzatori lenti, ML) che neisoggetti con buona capacita' di metabolizzazione del CYP2D6 (metabolizzatori rapidi, MR) (vedere paragrafo 5.2). Le precauzioni sopra indicate si basano sul rischio riferito ad un paziente CYP2D6 ML, e sono necessarie quando non si conosca lo stato relativo al CYP2D6. Nei pazienti in condizioni CYP2D6 MR tali precauzioni sono meno necessarie. Ove lo stato del paziente relativo al CYP2D6 sia stato determinato (ad es.con la genotipizzazione) o sia gia' conosciuto come MR, ranolazina puo' essere utilizzata con cautela nei pazienti che presentino una combinazione di diversi dei suddetti fattori di rischio. Prolungamento dell'intervallo QT: ranolazina blocca I kr e prolunga l'intervallo QTc in modo dose- dipendente. Un'analisi di popolazione sui dati combinati ottenuti da pazienti e da volontari sani ha dimostrato che la stima dellacurva del rapporto tra concentrazione plasmatica e QTc era di 2,4 msec per 1000 ng/ml, pari all'incirca a un incremento di 2-7 msec per l'intervallo della concentrazione plasmatica corrispondente a 500-1000 mgdi ranolazina due volte al giorno. E' necessario quindi procedere concautela nel trattamento dei pazienti con un'anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT lungo congenita, dei pazienti con prolungamento acquisito dell'intervallo QT e dei pazienti trattati con farmaci che influiscono sull'intervallo QTc (vedere anche il paragrafo 4.5). Interazioni farmaco-farmaco: e' prevedibile una scarsa efficacia in caso di somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4. Non si deve utilizzare ranolazina in pazienti trattati con induttoridel CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina,erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5). Compromissione renale: la funzionalita' renale si riduce con l'eta' ed e' quindi importante controllarla a intervalli regolari durante il trattamento con ranolazina(vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.2). Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato, cioe' essenzialmente 'senza sodio'.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Altri preparati cardiaci.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) (vedere paragrafi4.2 e 4.5). Somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia(es. chinidina) o di classe III (es. dofetilide, sotalolo) diversi dall'amiodarone.
DENOMINAZIONE
RANOZEK COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina 101 (E460), copolimero acido metacrilico-acrilato di etile (1:1), idrossido di sodio (E524), ipromellosa E50 (E464), magnesio stearato (E470b). Sistema di rivestimento in film AquaPolish P bianco: ipromellosa E5 e E15 (E464), idrossipropilcellulosa (E463), macrogol 8000 (E1521), biossido di titano(E171).
EFFETTI INDESIDERATI
Gli effetti indesiderati nei pazienti in trattamento con ranolazina sono solitamente di severita' lieve o moderata e spesso si sviluppano nelle prime due settimane di trattamento. Questi sono stati segnalati nel corso del programma di sviluppo clinico di fase III, che ha coinvolto complessivamente 1030 pazienti con angina cronica trattati con ranolazina. Segue un elenco degli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento, classificati per sistema, organo e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000) e non nota (non puo'essere definite sulla base dei dati disponibili). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: anoressia, riduzione dell'appetito, disidratazione; raro: iponatriemia. Disturbi psichiatrici. Non comune: ansia, insonnia, stato confusionale, allucinazioni; raro: disorientamento. Patologie del sistema nervoso. Comune: capogiri, cefalea; noncomune: letargia, sincope, ipoestesia, sonnolenza, tremore, capogiroposturale, parestesia; raro: amnesia, abbassamento del livello di coscienza, perdita di coscienza, coordinazione anomala, alterazione dell'andatura, parosmia; non nota: mioclono. Patologie dell'occhio. Non comune: visione annebbiata, disturbo visivo, diplopia. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: vertigine, tinnito; raro: udito compromesso. Patologie vascolari. Non comune: vampata di calore, ipotensione; raro: sensazione di freddo alle estremita', ipotensione ortostatica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: dispnea, tosse, epistassi; raro: tensione della gola. Patologie gastrointestinali. Comune: stipsi, vomito, nausea; non comune: dolore addominale, bocca secca, dispepsia, flatulenza, fastidio allo stomaco; raro: pancreatite, duodenite erosiva, ipoestesia orale. Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, iperidrosi; raro: angioedema, dermatite allergica, orticaria, sudorazione fredda, eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: dolore a un arto, crampo muscolare, gonfiore articolare, debolezza muscolare. Patologie renali e urinarie. Non comune: disuria, ematuria, cromaturia; raro: insufficienza renale acuta, ritenzioneurinaria. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammell. Raro:disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione. Comune: astenia; non comune: affaticamento,edema periferico. Esami diagnostici. Non comuni: aumento della creatininemia, aumento dell'azotemia, intervallo QT corretto prolungato, innalzamento della conta piastrinica o dei globuli bianchi, perdita di peso; rari: innalzamento degli enzimi epatici. Il profilo degli eventi avversi in genere e' risultato simile nello studio MERLIN-TIMI 36. In questo studio a lungo termine e' stata riportata anche insufficienza renale acuta, con una incidenza minore dell'1% sia nei pazienti trattaticon ranolazina che in quelli trattati con placebo. Le valutazioni deipazienti che potrebbero essere considerati piu' a rischio di eventi avversi durante il trattamento con altri medicinali antianginosi, comei pazienti diabetici, quelli con scompenso cardiaco di classe I e II,o con patologia ostruttiva delle vie aeree hanno confermato che questecondizioni non sono associate a incrementi clinicamente significatividell'incidenza degli eventi avversi. Un'aumentata incidenza di eventiavversi e' stata osservata nei pazienti trattati con ranolazina nellostudio RIVER-PCI (vedere paragrafo 5.1), nel quale ai pazienti con rivascolarizzazione incompleta dopo PCI sono stati somministrati fino a1000 mg di ranolazina due volte al giorno o placebo per circa 70 settimane. In questo studio, vi e' stato un piu' elevato tasso di segnalazioni per insufficienza cardiaca congestizia nel gruppo trattato con ranolazina (2,2% vs 1,0% con placebo). Inoltre, l'attacco ischemico transitorio si e' verificato piu' frequentemente nei pazienti trattati con1000 mg di ranolazina due volte al giorno rispetto al placebo (1,0% vs0,2% rispettivamente); tuttavia, l'incidenza di ictus e' risultata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento (ranolazina 1,7% vs placebo1,5%). Pazienti anziani, con insufficienza renale o sottopeso: in generale, gli eventi avversi si sono verificati piu' di frequente tra i pazienti anziani e tra i pazienti con insufficienza renale; tuttavia latipologia degli eventi in questi sottogruppi e' risultata simile a quanto osservato nella popolazione generale.Tra gli eventi piu' comunemente riportati, quelli che seguono si sono verificati, con la ranolazina (frequenze corrette rispetto al placebo), piu' spesso nei pazienti anziani (>= 75 anni) che in quelli piu' giovani (< 75 anni):stipsi (8%vs 5%), nausea (6% vs 3%), ipotensione (5% vs 1%) e vomito (4% vs 1%).Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina >= 30-80 ml/min) rispetto ai pazienti con una funzionalita' renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min), gli eventi piu' comunemente riportati, frequenze corrette rispetto al placebo,includono: stipsi (8% vs 4%), capogiri (7% vs 5%) e nausea (4% vs 2%).In generale, la tipologia e la frequenza degli eventi avversi riferiti dai pazienti con basso peso corporeo (<= 60 kg) sono risultati simili a quelli dei pazienti con peso superiore (> 60 kg); tuttavia, le frequenze corrette rispetto al placebo degli eventi avversi comuni che seguono, sono risultate piu' elevate nei pazienti di basso peso rispettoa quelli di peso piu' elevato: nausea (14% vs 2%), vomito (6% vs 1%)e ipotensione (4% vs 2%). Risultati di laboratorio: piccoli innalzamenti reversibili nei livelli di creatinina sierica, privi di rilevanza clinica, sono stati osservati in soggetti sani e in pazienti trattati con ranolazina, senza che vi fosse associata alcuna tossicita' renale.Uno studio sulla funzionalita' renale in volontari sani ha dimostratouna riduzione della clearance della creatinina senza alterazione dellavelocita' di filtrazione glomerulare, compatibile con l'inibizione della secrezione di creatinina a livello dei tubuli renali. Segnalazionedelle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e'importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiestodi segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: la quantita' di dati riguardanti l'uso della ranolazina indonne in gravidanza e' limitata. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embriotossici (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenzialeper gli esseri umani non e' noto. Ranolazina non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessita'. Allattamento: non e' noto se la ranolazina sia escreta nel latte materno. I datifarmacodinamici/tossicologici disponibili sui ratti hanno evidenziatol'escrezione della ranolazina nel latte materno (per maggiori informazioni vedere paragrafo 5.3). Non e' possibile escludere un rischio peril lattante. Ranolazina non deve essere usata durante l'allattamento.Fertilita': negli animali, studi sulla riproduzione non hanno indicato nessun effetto avverso sulla fertilita' (vedere paragrafo 5.3). L'effetto di ranolazina sulla fertilita' umana non e' conosciuto.
INDICAZIONI
Ranozek e' indicato negli adulti come terapia aggiuntiva nel trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile non adeguatamente controllati con le terapie antianginose di prima linea (come i betabloccanti e/o i calcioantagonisti) o che non le tollerano.
INTERAZIONI
Effetti di altri medicinali sulla ranolazina. Inibitori del CYP3A4 o della P-gp: la ranolazina e' un substrato del citocromo CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche di ranolazina. All'aumentare delle concentrazioni plasmatiche potrebbe aumentare anche il rischio di eventi avversi correlati alla dose (es. nausea, capogiri). Il trattamento concomitante con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno ha fatto aumentare l'AUC della ranolazina di 3,0-3,9 volte durante il trattamento. L'associazione della ranolazina con inibitori forti del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). Anche il succo di pompelmo e' un forte inibitore del CYP3A4. Il diltiazem, un inibitore del CYP3A4 di media potenza, a dosi comprese tra 180 e 360 mguna volta al giorno provoca incrementi dose dipendenti delle concentrazioni medie della ranolazina allo stato stazionario compresi tra 1,5 e2,4 volte. Nei pazienti trattati con diltiazem e con altri inibitoridel CYP3A4 di media potenza, come l'eritromicina o il fluconazolo, siraccomanda un accurato aggiustamentoposologico di ranolazina. Potrebbeessere necessario ridurre il dosaggio di ranolazina (vedere paragrafi4.2 e 4.4). La ranolazina e' un substrato per la P-gp. Gli inibitoridella P-gp come la ciclosporina, o il verapamil fanno aumentare i livelli plasmatici della ranolazina. Il verapamil, alla dose di 120 mg trevolte al giorno, fa aumentare di 2,2 volte le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario. Nei pazienti trattati con inibitori della P-gp si raccomanda un accurato aggiustamento posologico di ranolazina. Puo' essere necessario ridurre il dosaggio di ranolazina (vedereparagrafi 4.2 e 4.4). Induttori del CYP3A4: la rifampicina (alla dosedi 600 mg una volta al giorno) riduce le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario del 95% circa. Si deve evitare di iniziareil trattamento con ranolazina durante la somministrazione di induttoridel CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina,erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP2D6: laranolazina viene in parte metabolizzata dal CYP2D6 per cui gli inibitori di questo enzima possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del farmaco. La paroxetina, un forte inibitore del CYP2D6, alla dose di20 mg una volta al giorno ha aumentato mediamente di 1,2 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della ranolazina alla dose di 1000 mg due volte al giorno. Non sono necessari aggiustamenti posologici. Al livello posologico di 500 mg due volte al giorno, la somministrazione concomitante di un forte inibitore del CYP2D6 potrebbe dare luogo a un aumento dell'AUC della ranolazina del 62% circa. Effetti della ranolazina su altri medicinali: la ranolazina e' un inibitoremoderato/forte della P-gp e un inibitore lieve del CYP3A4 e potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp o delCYP3A4. La distribuzione tissutale dei farmaci trasportati dalla P-gppotrebbe subire un incremento. Puo' essere necessario un aggiustamentodella dose dei substrati sensibili al CYP3A4 (es. simvastatina, lovastatina) e dei substrati sensibili al CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (es. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus), dal momento che la ranolazina puo' aumentare la concentrazione plasmatica diquesti farmaci. Sulla base dei dati disponibili la ranolazina risultaessere un inibitore lieve del CYP2D6. La ranolazina 750 mg due volteal giorno aumenta le concentrazioni plasmatiche di metoprololo di 1,8volte. Quindi l'esposizione al metoprololo o ad altri substrati del CYP2D6 (es. propafenone e flecainide o, in misura minore, antidepressivitriciclici e antipsicotici) potrebbe subire un aumento durante la somministrazione concomitante con la ranolazina e potrebbero essere richiesti dosi inferiori di questi medicinali. La capacita' di inibizione del CYP2B6 non e' stata valutata. Si consiglia di procedere con cauteladurante la somministrazione concomitante con substrati del CYP2B6 (es. bupropione, efavirenz, ciclofosfamide). Digossina: un aumento mediodelle concentrazioni plasmatiche della digossina di 1,5 volte e' statoriportato in seguito alla somministrazione concomitante di ranolazinae digossina. Di conseguenza e' necessario effettuare il monitoraggiodei livelli della digossina dopo l'inizio e alla cessazione della terapia con la ranolazina. Simvastatina: il metabolismo e la clearance della simvastatina dipendono fortemente dal CYP3A4. Ranolazina 1000 mg due volte al giorno ha aumentato di circa 2 volte le concentrazioni plasmatiche della simvastatina come lattone e come acido. Rabdomiolisi e'stata associata con alte dosi di simvastatina e casi di rabdomiolisi sono stati osservati in pazienti in trattamento con la ranolazina e simvastatina, in esperienze post-marketing. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg una volta al giorno in pazienti che assumono la ranolazinaa qualsiasi dose. Atorvastatina: ranolazina 1000 mg due volte al giorno ha aumentato C max e AUC di atorvastatina 80 mg una volta al giornorispettivamente di 1,4 e 1,3 volte, e ha modificato C max e AUC dei metaboliti della atorvastatina di meno del 35%. In caso di somministrazione concomitante di ranolazina si raccomanda di limitare la dose di atorvastatina e di eseguire un appropriato monitoraggio clinico. In caso di somministrazione concomitante di ranolazina si raccomanda di limitare la dose di altre statine, metabolizzate da CYP3A4 (es. lovastatina). Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: concentrazioni plasmatiche aumentate di tacrolimus, un substrato del CYP3A4, sono stateosservate in pazienti a seguito di somministrazione di ranolazina. Siraccomanda che i livelli di tacrolimus nel sangue siano monitorati durante la co-somministrazione di ranolazina e tacrolimus e che la dosedi tacrolimus venga aggiustata di conseguenza. Cio' e' anche raccomandato nel caso di altri substrati del CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (es. ciclosporina, sirolimus, everolimus). Farmaci trasportati dall'OCT2 (trasportatore catione organico-2): l'esposizione plasmatica della metformina (1000 mg due volte al giorno) e' aumentata di 1,4volte e 1,8 volte in soggetti con diabete mellito di tipo 2 in caso disomministrazione concomitante di ranolazina rispettivamente 500 mg e1000 mg due volte al giorno.
POSOLOGIA
Posologia: Ranozek e' disponibile in compresse a rilascio prolungato da 375 mg, 500 mg e 750 mg. Adulti: la dose iniziale raccomandatadi Ranozek e' di 375 mg due volte al giorno. Dopo 2-4 settimane la dose deveessere aumentata a 500 mg due volte al giorno e, in base alla risposta del paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima raccomandata di 750 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Qualora ilpaziente presentasse eventi avversi correlati al trattamento, come capogiri, nausea o vomito, potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di Ranozek a 500 mg o 375 mg due volte al giorno. Se dopo avere ridotto il dosaggio i sintomi non si risolvono si deve interrompere il trattamento. Trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp): si raccomanda un attento adeguamento posologiconei pazienti trattati con inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. diltiazem, fluconazolo, eritromicina) o con inibitori della P-gp (es. verapamil, ciclosporina) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). E' controindicata laco-somministrazione di inibitori forti del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Compromissione renale: si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina di 30-80 ml/min) (vedere paragrafi 4.4, 4.8e 5.2). Ranozek e' controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Compromissione epatica: si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Ranozek e' controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Anziani: e' necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Negli anziani l'esposizione alla ranolazina potrebbe aumentare a causa della riduzione della funzionalita' renale correlata all'eta' (vedere paragrafo 5.2). L'incidenza degli eventi avversi e' risultata piu' elevata negli anziani (vedere paragrafo 4.8). Pazienti sottopeso: l'incidenza degli eventi avversie' risultata piu' elevata nei pazienti sottopeso (<= 60 kg). E' necessario procedere con cautela nell' aggiustamento posologico nei pazienti sottopeso (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Insufficienza cardiacacongestizia (ICC): e' necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti con ICC moderata o grave (classe III-IV della NYHA) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di Ranozek nei bambini al di sotto dei 18 anni dieta' non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo disomministrazione: le compresse di Ranozek devono essere deglutite intere, senza frantumarle, spezzarle o masticarle. Possono essere assuntecon o senza cibo.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa contiene 375 mg di ranolazina; ogni compressa contiene500 mg di ranolazina; ogni compressa contiene 750 mg di ranolazina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.