RANOLAZINA EG*60CPR 500MG RP

AVVERTENZE
Procedere con cautela nel prescrivere o incrementare il dosaggio dellaranolazina nei pazienti nei quali si prevede un'esposizione piu' elevata: - somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4(vedere paragrafi 4.2 e 4.5); somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (vedere paragrafi 4.2 e 4.5); compromissione epatica lieve (vedere paragrafi 4.2 e 5.2); compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina di 30-80 ml/min) (vedere paragrafi 4.2,4.8 e 5.2); anziani (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2); pazienti sottopeso (<= 60 kg) (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2); pazienti con ICC moderata o severa (classe III-IV della NYHA) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Nei pazienti con piu' di uno dei suddetti fattori si prevedono ulteriori incrementi dell'esposizione. E' probabile che si verifichino effetti indesiderati dose dipendenti. Se si utilizza ranolazina in pazienti che presentano una combinazione di diversi dei suddetti fattori e' necessario effettuare un monitoraggio frequente degli eventi avversi, ridurre il dosaggio e, se necessario, interrompere il trattamento. Il rischio di una maggiore esposizione che comporti l'insorgenza di eventiavversi in questi vari sottogruppi e' piu' elevato nei pazienti con scarsa attivita' del CYP2D6 (metabolizzatori lenti, ML) che nei soggetti con buona capacita' di metabolizzazione del CYP2D6 (metabolizzatorirapidi, MR) (vedere paragrafo 5.2). Le precauzioni sopra indicate si basano sul rischio riferito a un paziente CYP2D6 ML e sono necessarie quando non si conosca lo stato relativo al CYP2D6. Nei pazienti in condizioni CYP2D6 MR tali precauzioni sono meno necessarie. Ove lo stato del paziente relativo al CYP2D6 sia stato determinato (per esempio conla genotipizzazione) o sia gia' conosciuto come MR, ranolazina puo' essere utilizzata con cautela nei pazienti che presentino una combinazione di diversi dei suddetti fattori di rischio. Prolungamento dell'intervallo QT: ranolazina blocca I Kr e prolunga l'intervallo QTc in mododosedipendente. Un'analisi di popolazione sui dati combinati ottenutida pazienti e da volontari sani ha dimostrato che la stima della curvadel rapporto tra concentrazione plasmatica e QTc era di 2,4 msec per1.000 ng/ml, pari all'incirca a un incremento di 2-7 msec per l'intervallo della concentrazione plasmatica corrispondente a 500-1.000 mg diranolazina due volte al giorno. E' necessario quindi procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con un'anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT lungo congenita, dei pazienti con prolungamento acquisito dell'intervallo QT e dei pazienti trattati con farmaci che influiscono sull'intervallo QTc (vedere anche il paragrafo4.5). Interazioni farmaco-farmaco: e' prevedibile una scarsa efficaciain caso di somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4. Non si deve utilizzare ranolazina in pazienti trattati con induttori delCYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erbadi san Giovanni) (vedere paragrafo 4.5). Compromissione renale: la funzionalita' renale si riduce con l'eta' ed e' quindi importante controllarla a intervalli regolari durante il trattamento con ranolazina (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.2). Sodio: questo medicinale contienemeno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato,cioe' essenzialmente "senza sodio".
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Altri preparati cardiaci.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; grave compromissione della funzionalita'renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.2e 5.2); compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2); somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4(es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone)(vedere paragrafi 4.2 e 4.5); somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia (es. chinidina) o di classe III (es. dofetilide, sotalolo) diversi dall'amiodarone.
DENOMINAZIONE
RANOLAZINA EG 375 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina 101 (E460), copolimero dell'acido metacrilico- etilacrilato (1:1), idrossido di sodio (E524), ipromellosa E50 (E464), magnesio stearato (E470b). Sistema di rivestimento aquapolish P bianco: ipromellosa E5 ed E15 (E464), idrossipropilcellulosa (E463), macrogol 8000 (E1521), titanio diossido (E171).
EFFETTI INDESIDERATI
Gli effetti indesiderati nei pazienti in trattamento con ranolazina sono solitamente di severita' lieve o moderata e spesso si sviluppano nelle prime due settimane di trattamento. Essi sono stati riportati nelcorso del programma di sviluppo clinico di fase III, che ha coinvoltocomplessivamente 1030 pazienti con angina cronica trattati con ranolazina. Segue un elenco degli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento, classificati per sistema, organo e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbidel metabolismo e della nutrizione. Non comune: anoressia, riduzionedell'appetito, disidratazione; raro: iponatriemia. Disturbi psichiatrici. Non comune: ansia, insonnia, stato confusionale, allucinazioni; raro: disorientamento. Patologie del sistema nervos. Comune: capogiri, cefalea; non comune: letargia, sincope, ipoestesia, sonnolenza, tremore, capogiro posturale, parestesia; raro: amnesia, abbassamento del livello di coscienza, perdita di coscienza, coordinazione anomala, alterazione dell'andatura, parosmia; non nota: mioclonia. Patologie dell'occhio. Non comune: visione annebbiata, disturbo visivo, diplopia. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: vertigini, tinnito; raro: udito compromesso. Patologie vascolari. Non comune: vampate di calore, ipotensione; raro: sensazione di freddo alle estremita', ipotensione ortostatica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Noncomune: dispnea, tosse, epistassi; raro: tensione alla gola. Patologiegastrointestinali. Comune: stipsi, vomito, nausea; non comune: doloreaddominale, bocca secca, dispepsia, flatulenza, fastidio allo stomaco; raro: pancreatite, duodenite erosiva, ipoestesia orale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, iperidrosi;raro: angioedema, dermatite allergica, orticaria, sudorazione fredda,eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: dolore a un arto, crampo muscolare, gonfiore articolare, debolezza muscolare. Patologie renali e urinarie. Non comune: disuria, ematuria, cromaturia; raro: insufficienza renale acuta,ritenzione urinaria. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: astenia; non comune: affaticamento, edema periferico. Esami diagnostici. Non comune: aumentodella creatininemia, aumento dell'azotemia, intervallo QT corretto prolungato, innalzamento della conta piastrinica o dei globuli bianchi, perdita di peso; raro: innalzamento degli enzimi epatici. Il profilo degli eventi avversi in genere e' risultato simile nello studio MERLIN-TIMI 36. In questo studio a lungo termine e' stata riportata anche insufficienza renale acuta, con una incidenza minore dell'1% sia nei pazienti trattati con ranolazina che in quelli trattati con placebo. Le valutazioni dei pazienti che potrebbero essere considerati piu' a rischiodi eventi avversi durante il trattamento con altri medicinali antianginosi, come i pazienti diabetici, quelli con scompenso cardiaco di classe I e II, o con patologia ostruttiva delle vie aeree hanno confermato che queste condizioni non sono associate a incrementi clinicamente significativi dell'incidenza degli eventi avversi. Un'aumentata incidenza di eventi avversi e' stata osservata nei pazienti trattati con ranolazina nello studio RIVER-PCI (vedere paragrafo 5.1), nel quale ai pazienti con rivascolarizzazione incompleta dopo PCI sono stati somministrati fino a 1.000 mg di ranolazina due volte al giorno o placebo per circa 70 settimane. In questo studio, vi e' stato un piu' elevato tassodi segnalazioni per insufficienza cardiaca congestizia nel gruppo trattato con ranolazina (2,2% vs 1,0% con placebo). Inoltre, l'attacco ischemico transitorio si e' verificato piu' frequentemente nei pazientitrattati con 1.000 mg di ranolazina due volte al giorno rispetto al placebo (1,0% vs 0,2% rispettivamente); tuttavia, l'incidenza di ictus e' risultata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento (ranolazina 1,7% vs placebo 1,5%). Pazienti anziani, con insufficienza renale o sottopeso: in generale, gli eventi avversi si sono verificati piu' di frequente tra i pazienti anziani e tra i pazienti con insufficienza renale; tuttavia la tipologia degli eventi in questi sottogruppi e' risultata simile a quanto osservato nella popolazione generale. Tra gli eventi piu' comunemente riportati, quelli che seguono si sono verificati, con ranolazina (frequenze corrette rispetto al placebo), piu' spesso nei pazienti anziani (>= 75 anni) che in quelli piu' giovani (< 75 anni): stipsi (8% vs 5%), nausea (6% vs 3%), ipotensione (5% vs 1%) e vomito (4% vs 1%). Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina >= 30-80 ml/min) rispetto ai pazienti con una funzionalita' renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min), gli eventi piu' comunemente riportati, frequenze corrette rispettoal placebo, includono: stipsi (8% vs 4%), capogiri (7% vs 5%) e nausea (4% vs 2%). In generale, la tipologia e la frequenza degli eventi avversi riferiti dai pazienti con basso peso corporeo (<= 60 kg) sono risultati simili a quelli dei pazienti con peso superiore (> 60 kg); tuttavia, le frequenze corrette rispetto al placebo degli eventi avversicomuni che seguono sono risultate piu' elevate nei pazienti di basso peso rispetto a quelli di peso piu' elevato: nausea (14% vs 2%), vomito(6% vs 1%) e ipotensione (4% vs 2%). Risultati di laboratorio: piccoli innalzamenti reversibili nei livelli di creatinina sierica, privi dirilevanza clinica, sono stati osservati in soggetti sani e in pazienti trattati con ranolazina, senza che vi fosse associata alcuna tossicita' renale. Uno studio sulla funzionalita' renale in volontari sani hadimostrato una riduzione della clearance della creatinina senza alterazione della velocita' di filtrazione glomerulare, compatibile con l'inibizione della secrezione di creatinina a livello dei tubuli renali.Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: la quantita' di dati riguardanti l'uso della ranolazina indonne in gravidanza e' limitata. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embriotossici (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenzialeper gli esseri umani non e' noto. La ranolazina non deve essere usatadurante la gravidanza se non in caso di assoluta necessita'. Allattamento: non e' noto se la ranolazina sia escreta nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sui ratti hanno evidenziato l'escrezione della ranolazina nel latte materno (per maggiori informazioni vedere paragrafo 5.3). Non e' possibile escludere un rischio per il lattante. La ranolazina non deve essere usata durante l'allattamento. Fertilita': negli animali, studi sulla riproduzione non hanno indicato nessun effetto avverso sulla fertilita' (vedere paragrafo 5.3).L'effetto di ranolazina sulla fertilita' umana non e' conosciuto.
INDICAZIONI
Ranolazina EG e' indicato negli adulti come terapia aggiuntiva nel trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile non adeguatamente controllati con le terapie antianginose di prima linea (comei betabloccanti e/o i calcioantagonisti) o che non le tollerano.
INTERAZIONI
Effetti di altri medicinali su ranolazina. Inibitori del CYP3A4 o della P-gp: la ranolazina e' un substrato del citocromo CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche di ranolazina.All'aumentare delle concentrazioni plasmatiche potrebbe aumentare anche il rischio di eventi avversi correlati alla dose (es. nausea, capogiri). Il trattamento concomitante con 200 mg di ketoconazolo due volteal giorno ha fatto aumentare l'AUC della ranolazina di 3,0-3,9 volte durante il trattamento. L'associazione della ranolazina con inibitori forti del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). Anche il succo di pompelmo e' un forte inibitore del CYP3A4. Il diltiazem, un inibitore del CYP3A4 di media potenza (a dosi comprese tra 180 e 360 mg unavolta al giorno) provoca incrementi dose dipendenti delle concentrazioni medie della ranolazina allo stato stazionario compresi tra 1,5 e 2,4 volte. Nei pazienti trattati con diltiazem e con altri inibitori del CYP3A4 di media potenza (come ad esempio l'eritromicina o il fluconazolo, si raccomanda un accurato aggiustamento posologico di ranolazina. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di ranolazina (vedereparagrafi 4.2 e 4.4). La ranolazina e' un substrato per la P-gp. Gliinibitori della P-gp (come ad esempio la ciclosporina, il verapamil) fanno aumentare i livelli plasmatici della ranolazina. Il verapamil (alla dose di 120 mg tre volte al giorno) fa aumentare di 2,2 volte le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario. Nei pazienti trattati con inibitori della P-gp si raccomanda un accurato aggiustamentoposologico di ranolazina. Puo' essere necessario ridurre il dosaggiodi ranolazina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Induttori del CYP3A4: la rifampicina (alla dose di 600 mg una volta al giorno) riduce le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario del 95% circa. Si deveevitare di iniziare il trattamento con ranolazina durante la somministrazione di induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di san Giovanni) (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP2A6: la ranolazina viene in parte metabolizzata dal CYP2D6 per cui gli inibitori di questo enzima possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del farmaco. La paroxetina, un forte inibitore delCYP2D6, alla dose di 20 mg una volta al giorno ha aumentato mediamente di 1,2 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della ranolazina alla dose di 1.000 mg due volte al giorno. Non e' necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Al livello posologico di 500 mg due volte al giorno, la somministrazione concomitante di un forte inibitore del CYP2D6 potrebbe dare luogo a un aumento dell'AUC della ranolazina del 62% circa. Effetti della ranolazina su altri medicinali Laranolazina e' un inibitore moderato/forte della P-gp e un inibitore lieve del CYP3A4 e potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche deisubstrati della P-gp o del CYP3A4. La distribuzione tissutale dei farmaci trasportati dalla P-gp potrebbe subire un incremento. Puo' esserenecessario un aggiustamento della dose dei substrati sensibili al CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina) e dei substrati del CYP3A4con un ristretto indice terapeutico (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus), dal momento che la ranolazina puo' aumentare la loro concentrazione plasmatica. Sulla base dei dati disponibili la ranolazina risulta essere un inibitore lieve del CYP2D6. Ranolazina 750 mg due volte al giorno aumenta le concentrazioni plasmatiche dimetoprololo di 1,8 volte. Quindi l'esposizione al metoprololo o ad altri substrati del CYP2D6 (es. propafenone e flecainide o, in misura minore, antidepressivi triciclici e antipsicotici) potrebbe subire un aumento durante la somministrazione concomitante con ranolazina e potrebbero essere richiesti dosi inferiori di questi medicinali. La capacita' di inibizione del CYP2B6 non e' stata valutata. Si consiglia di procedere con cautela durante la somministrazione concomitante con substrati del CYP2B6 (es. bupropione, efavirenz, ciclofosfamide). Digossina:un aumento medio delle concentrazioni plasmatiche della digossina di 1,5 volte e' stato riportato in seguito alla somministrazione concomitante di ranolazina e digossina. Di conseguenza e' necessario effettuareil monitoraggio dei livelli della digossina dopo l'inizio e alla cessazione della terapia con ranolazina. Simvastatina: il metabolismo e laclearance della simvastatina dipendono fortemente dal CYP3A4. Ranolazina 1.000 mg due volte al giorno ha aumentato di circa 2 volte le concentrazioni plasmatiche della simvastatina come lattone e come acido. Rabdomiolisi e' stata associata con alte dosi di simvastatina e casi dirabdomiolisi sono stati osservati in pazienti in trattamento con ranolazina e simvastatina, in esperienze post-marketing. Limitare la dosedi simvastatina a 20 mg una volta al giorno in pazienti che assumono ranolazina a qualsiasi dose. Atorvastatina: ranolazina 1.000 mg due volte al giorno ha aumentato C max e AUC di atorvastatina 80 mg una voltaal giorno rispettivamente di 1,4 e 1,3 volte, e ha modificato C max eAUC dei metaboliti della atorvastatina di meno del 35%. In caso di somministrazione concomitante di ranolazina si raccomanda di limitare ladose di atorvastatina e di eseguire un appropriato monitoraggio clinico. In caso di somministrazione concomitante di ranolazina si raccomanda di limitare la dose di altre statine, metabolizzate da CYP3A4 (peres. lovastatina). Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: concentrazioni plasmatiche aumentate di tacrolimus, un substrato del CYP3A4, sono state osservate in pazienti a seguito di somministrazione diranolazina. Si raccomanda che i livelli di tacrolimus nel sangue sianomonitorati durante la co-somministrazione di ranolazina e tacrolimuse che la dose di tacrolimus venga aggiustata di conseguenza. Cio' e' anche raccomandato nel caso di altri substrati del CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (ad esempio, ciclosporina, sirolimus, everolimus). Farmaci trasportati dall'OCT2 (trasportatore catione organico-2):l'esposizione plasmatica della metformina (1.000 mg due volte al giorno) e' aumentata di 1,4 volte e 1,8 volte in soggetti con diabete mellito di tipo 2 in caso di somministrazione concomitante di ranolazina rispettivamente 500 mg e 1.000 mg due volte al giorno. L'esposizione dialtri substrati OCT2 - ad esempio pindololo e vareniclina - puo' essere influenzata in misura simile.
POSOLOGIA
Posologia: Ranolazina EG e' disponibile in compresse a rilascio prolungato da 375 mg, 500 mg e 750 mg. Adulti: la dose iniziale raccomandatadi Ranolazina EG e' di 375 mg due volte al giorno. Dopo 2-4 settimanela dose deve essere aumentata a 500 mg due volte al giorno e, in basealla risposta del paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima raccomandata di 750 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Qualora il paziente presentasse eventi avversi correlati al trattamento (come capogiri, nausea o vomito) potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di Ranolazina EG a 500 mg o 375 mg due volte al giorno.Se dopo avere ridotto il dosaggio i sintomi non si risolvono si deveinterrompere il trattamento. Trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp): si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti trattati con inibitori moderati delCYP3A4 (es. diltiazem, fluconazolo, eritromicina) o con inibitori della P-gp (es. verapamil, ciclosporina) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). E'controindicata la co-somministrazione di inibitori forti del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Compromissione renale: si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renalelieve o moderata (clearance della creatinina di 30-80 ml/min) (vedereparagrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Ranolazina EG e' controindicato nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Compromissione epatica: si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Ranolazina EG e' controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Pazienti anziani: e' necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Negli anziani l'esposizione alla ranolazina potrebbe aumentare a causa della riduzione della funzionalita' renale correlata all'eta' (vedere paragrafo 5.2). L'incidenza degli eventi avversi e' risultata piu' elevata negli anziani (vedere paragrafo 4.8). Pazienti sottopeso: l'incidenza degli eventi avversi e' risultata piu' elevata nei pazienti sottopeso (<= 60 kg). E' necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti sottopeso (vedere paragrafi4.4, 4.8 e 5.2). Insufficienza cardiaca congestizia (ICC): e' necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti con ICC moderata o severa (classe III-IV della NYHA) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di ranolazina nei bambini con meno di 18 anni non sono state stabilite. Non cisono dati disponibili. Modo di somministrazione: le compresse di Ranolazina EG devono essere ingerite intere, senza frantumarle, spezzarleo masticarle. Possono essere assunte con o senza cibo.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa contiene 375 mg di ranolazina; ogni compressa contiene500 mg di ranolazina; ogni compressa contiene 750 mg di ranolazina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.