PRAVASTATINA EG*28CPR RIV 40MG

AVVERTENZE
L'impiego della pravastatina non e' stato valutato in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. La terapia non e' indicata nei casi in cui l'ipercolesterolemia e' dovuta ad alti livelli di colesterolo HDL. Come nel caso di altri inibitori della HMG-CoA-riduttasi, la combinazione di pravastatina con i fibrati non e' raccomandata. Il medico dovra' attentamente valutare i rischi ed i benefici di un trattamento in bambini prima della puberta', prima di dare inizio alla terapia.Disturbi epatici. Come nel caso di altri farmaci ipolipemizzanti sonostati osservati moderati innalzamenti dei livelli delle transaminasi epatiche. Nella maggior parte dei pazienti i livelli delle transaminasiepatiche ritornano ai livelli basali senza che si debba sospendere iltrattamento. I pazienti che presentano innalzamenti dei livelli di transaminasi devono essere seguiti con particolare attenzione e la terapia deve essere sospesa se gli aumenti di alanina aminotransferasi (ALT) e di aspartato aminotransferasi (AST) eccedono di tre volte il limite massimo di normalita' e persistono nel tempo. Vi sono state rare segnalazioni post marketing di insufficienza epatica fatale e non fatalein pazienti che assumevano statine, inclusa pravastatina. In caso di lesioni epatiche sintomatiche serie e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con pravastatina, interrompere subito la terapia. Se non viene stabilita una eziologia alternativa non riprendere la terapia con pravastatina. La pravastatina deve essere usata con cautela nei pazienti con una precedente storia di epatopatia e negli alcolisti.Alterazioni a carico dei muscoli. Come nel caso di altri inibitori della HMG-CoA-Riduttasi (statine), la pravastatina e' stata associata all'insorgenza di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi. Unamiopatia deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti in terapia con statine che presentino sintomi muscolari di natura sconosciuta come dolore o tensione, debolezza muscolare o crampi muscolari. Inquesti casi si deve procedere al controllo dei livelli di creatin chinasi (CK) (vedere di seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta se i livelli di CK sono >5 volte i limiti superiori della norma o in caso di sintomi clinici gravi. Molto raramente (in circa 1 caso su 100.000 paziente-anni) si e' verificata rabdomiolisi accompagnata o meno da insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi e' una condizione acuta, potenzialmente fatale, del muscolo scheletrico che si puo' sviluppare in qualsiasi momento durante il trattamento ed e' caratterizzata da distruzione massiva muscolare associata adun aumento consistente di CK (di solito >30 o 40 volte i limiti superiori della norma) che porta a mioglobinuria. Il rischio di miopatia conl'uso delle statine sembra essere dipendente dall'esposizione e percio' puo' variare in relazione alle caratteristiche individuali delle sostanze attive (a causa di differenze della lipofilia e della farmacocinetica), compresi il dosaggio e il potenziale di interazione farmacologica. Sebbene non vi sia alcuna controindicazione muscolare alla prescrizione di una statina, alcuni fattori predisponenti che includono l'eta' avanzata (> 65 anni), l'ipotiroidismo non controllato e l'insufficienza renale possono aumentare il rischio di tossicita' muscolare e percio' giustificare un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio ed un particolare controllo clinico. In tali pazienti e' indicato il controllo di CK prima di iniziare il trattamento con le statine (vedere di seguito). Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata ( Immune-Mediated Necrotizing Myopathy , IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM e' caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. Il rischio e la gravita' dei disturbi muscolari durante la terapia con una statina sono aumentati dallacosomministrazione di medicinali interagenti con essa, come ciclosporina, claritromicina e altri macrolidi o niacina. Occasionalmente l'usodei soli fibrati e' associato a miopatia. L'uso combinato di una statina con fibrati deve essere generalmente evitato. Un aumento nell'incidenza di miopatia e' stato descritto anche in pazienti che ricevevanoaltre statine in combinazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450. Cio' puo' risultare dalle interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per la pravastatina (vedere paragrafo 4.5).Quando associati al trattamento con statine, i sintomi muscolari generalmente si risolvono con l'interruzione della terapia. Le statine, inclusa la pravastatina, non devono essere co-somministrate con formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso di acido fusidico per via sistemica e' considerato indispensabile,il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata deltrattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devonoessere avvertiti di consultare immediatamente il medico se avvertono qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o dolorabilita' muscolare. La terapia con statine puo' essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultimadose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali e' necessario l'uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessita' di co-somministrazione di pravastatina e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico. Sono stati segnalati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, durante la terapia con pravastatina in cosomministrazione con colchicina, e deve essere utilizzata cautela nel prescrivere pravastatina con colchicina (vedere paragrafo 4.5). Livelli di CK e loro interpretazione. In pazienti asintomatici interapia con statine non e' raccomandato il controllo periodico dei livelli di CK o di altri enzimi muscolari. Tuttavia, si raccomanda il controllo di CK prima di iniziare la terapia con una statina in pazienticon specifici fattori predisponenti ed in pazienti che hanno sviluppato sintomi muscolari durante terapia con una statina, come descritto diseguito. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte i limiti superiori della norma), questi dovranno essere misurati nuovamente da 5 a 7 giorni dopo per confermare i risultati.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Inibitori dell'HMG-CoA riduttasi.
CONSERVAZIONE
Non conservare ad una temperatura superiore a 25.C. Conservare nella confezione originale.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Malattia epatica attiva inclusi inspiegabili persistenti innalzamenti delle transaminasi sieriche con elevazione eccedente 3 volte il limite massimo di normalita' (ULN) (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).
DENOMINAZIONE
Pravastatina EG 20 mg compresse rivestite con film. Pravastatina EG 40mg compresse rivestite con film.
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa . Cellulosa microcristallina E460; Croscarmellosa sodica E468; Macrogol 8000; Copovidone; Magnesio carbonato pesanteE504; Lattosio monoidrato; Magnesio stearato E470b; Silice colloidaleanidra E551; Ossido di ferro giallo E172. Rivestimento della compressa. Opadry chiaro YS-5-7044 contenente: Iprolosa E463; Macrogol 400; Macrogol 3350; Ipromellosa E464.
EFFETTI INDESIDERATI
La frequenza degli effetti indesiderati e' classificata in base alla seguente convenzione: molto comune (>=1/10); comune (da >=1/100 a <1/10); non comune (da >=1/1.000 a <1/100); raro (da >=1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. Studi clinici. La pravastatina e' stata studiata aldosaggio di 40 mg in sette studi clinici randomizzati in doppio ciecocontrollati verso placebo che hanno coinvolto piu' di 21.000 pazientitrattati con pravastatina (N=10.764) o placebo (N=10.719), che rappresentano piu' di 47.000 pazienti-anni di esposizione alla pravastatina.Piu' di 19.000 pazienti sono stati seguiti per una mediana di 4,8-5,9anni. Sono state riportate le seguenti reazioni avverse da farmaco; nessuna si e' verificata ad una frequenza in eccesso dello 0,3% nel gruppo in trattamento con pravastatina rispetto al gruppo in trattamento con placebo. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiri, cefalea, disturbi del sonno, insonnia. Patologie dell'occhio. Non comune: disturbi della vista (inclusa visione offuscata e diplopia). Patologiegastrointestinali. Non comune: dispepsia/bruciore, dolore addominale,nausea/vomito, costipazione, diarrea, flatulenza. Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, rash, orticaria, alterazioni del cuoio capelluto/dei capelli (inclusa alopecia). Patologierenali e urinarie. Non comune: disturbi della minzione (inclusa disuria, pollachiuria, nicturia). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: disfunzione sessuale. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: affaticamento. Eventi di interesse clinico speciale. Muscolo scheletrico. Negli studi clinici sono stati riportati effetti sul sistema muscolo scheletrico, es.: dolore muscoloscheletrico inclusa artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevati livelli di CK. La percentuale di mialgia (1,4% pravastatina vs 1,4% placebo) e di debolezza muscolare (0,1% pravastatina vs < 0,1% placebo) e l'incidenza dei livelli di CK > 3 volte i limiti superiori della norma e > 10 volte i limitisuperiori della norma negli studi "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)", "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" e "Long-term Intervention with pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" sonosimili nei gruppi trattati con placebo (rispettivamente 1,6% pravastatina vs 1,6% placebo e 1,0% pravastatina vs 1,0% placebo) (vedere paragrafo 4.4). Effetti epatici. Sono stati riportati innalzamenti delle transaminasi sieriche. Nei tre studi clinici a lungo termine, controllati verso placebo, CARE, WOSCOPS e LIPID, si sono verificate marcate alterazioni nei livelli di ALT e AST (>3 volte i limiti superiori della norma) ad una frequenza simile (<= 1,2%) in ambedue i gruppi di trattamento. Esperienza successiva alla commercializzazione. In aggiunta a quanto sopra, successivamente alla commercializzazione di pravastatina sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni di ipersensibilita', anafilassi,angioedema, sindrome lupus eritematoso simile. Patologie del sistemanervoso. Molto raro: polineuropatia periferica, in particolare in seguito all'utilizzo a lungo termine, parestesia; non nota: miastenia gravis. Patologie dell'occhio. Non nota: miastenia oculare. Patologie gastrointestinali. Molto raro: pancreatite. Patologie epatobiliari. Moltoraro: ittero, epatite, necrosi epatica fulminante; non nota: insufficienza epatica fatale e non fatale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Raro: reazione di fotosensibilita'; molto raro: dermatomiosite; non nota: eruzione cutanea inclusa l'eruzione lichenoide. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto raro: rabdomiolisi che puo' essere associata a insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, miopatia (vedere paragrafo 4.4), miosite, polimiosite; non comune: disturbi tendinei, specificamente tendinite, a volte complicati da rottura; Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4), lacerazione muscolare. Effetti di classe: incubi; perdita di memoria; depressione; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4); diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno >= 5,6mmol/L, BMI > 30 kg/m^2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza. La pravastatina e' controindicata durante la gravidanza edeve essere somministrata alle donne in eta' fertile solo quando la gravidanza sia altamente improbabile e quando siano state informate delpotenziale rischio. Nelle adolescenti in eta' fertile si richiede speciale cautela ed e' necessario accertarsi che esse abbiano compreso adeguatamente il rischio potenziale associato alla terapia con pravastatina durante la gravidanza. In caso di gravidanza pianificata o accertata, il medico deve essere immediatamente informato e la terapia con pravastatina deve essere interrotta a causa del potenziale rischio per ilfeto (vedere paragrafo 4.3). Allattamento. Una piccola quantita' di pravastatina e' escreta nel latte umano, e per tale motivo la pravastatina e' controindicata durante l'allattamento al seno (vedere paragrafo4.3).
INDICAZIONI
Ipercolesterolemia. Trattamento aggiuntivo alla dieta in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad es. esercizio, riduzione di peso) e' inadeguata. Prevenzione primaria. Riduzione della mortalita' e morbilita' cardiovascolare nei pazienti con ipercolesterolemia di grado da moderato a grave e ad alto rischio di un primo evento cardiovascolare. Da somministrare in aggiunta alla dieta (vedereparagrafo 5.1). Prevenzione secondaria. Riduzione della mortalita' emorbilita' cardiovascolare nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico (IM) o angina pectoris instabile che presentano livelli di colesterolo normali o aumentati, quale trattamento aggiuntivo per la correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1). Trattamento post-trapianto. Riduzione dell'iperlipidemia post-trapianto nei pazientisotto terapia immunosoppressiva in seguito al trapianto di un organosolido (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).
INTERAZIONI
Fibrati. L'uso di fibrati da soli e' occasionalmente associato a miopatia. Quando i fibrati sono somministrati in associazione con altre statine e' stato rilevato un aumentato rischio di eventi avversi a caricodell'apparato muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Questi eventi avversi non possono essere esclusi con l'uso della pravastatina; per questomotivo l'uso combinato di pravastatina e fibrati (es.: gemfibrozil, fenofibrato) deve essere generalmente evitato (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti per i quali tale associazione si rendesse necessaria, si richiede un attento monitoraggio clinico e il controllo dei livelli diCK. Colestiramina/colestipolo. Quando somministrati contemporaneamente, si e' osservata una diminuzione approssimativamente tra il 40 e il 50% della biodisponibilita' della pravastatina. La somministrazione dipravastatina 1 ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o 1 ora prima del colestipolo non ha determinato diminuzioni significative dal puntodi vista clinico nella biodisponibilita' o nell'effetto terapeutico della pravastatina (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina. La contemporanea somministrazione di pravastatina e ciclosporina porta ad un aumentodi circa 4 volte dell'esposizione sistemica alla pravastatina. Tuttavia, in alcuni pazienti l'aumento dell'esposizione alla pravastatina puo' essere superiore. Si raccomanda un monitoraggio clinico e biochimicodei pazienti in trattamento con questa combinazione (vedere paragrafo4.2). Antagonisti della Vitamina K. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento o l'aumento del dosaggio di pravastatina in pazienti trattati in concomitanza con antagonisti dellavitamina K (es. warfarin o un altro anticoagulante cumarinico) puo' portare ad un aumento dell'International Normalised Ratio (INR). L'interruzione o la diminuzione del dosaggio di pravastatina puo' portare auna diminuzione dell'INR. In queste situazioni, e' necessario un monitoraggio adeguato dell'INR. Macrolidi. I macrolidi possono potenzialmente aumentare l'esposizione alla statina se usati in combinazione. La pravastatina deve essere usata con cautela in combinazione con gli antibiotici macrolidi (es. eritromicina, claritromicina, roxitromicina) acausa del potenziale aumento del rischio di miopatie. In uno dei due studi d'interazione con pravastatina ed eritromicina e' stato osservatoun aumento statisticamente significativo dell'AUC (70%) e della C max(121%) di pravastatina. In uno studio simile con claritromicina e' stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (110%)e della C max (127%). Sebbene questi siano cambiamenti minori, si deve fare attenzione nell'associare pravastatina ad eritromicina o claritromicina. Warfarin ed altri anticoagulanti orali. La biodisponibilita'della pravastatina allo steady state non e' risultata alterata a seguito di somministrazione di warfarin. La somministrazione cronica dei due prodotti non ha causato alcun cambiamento nell'attivita' anticoagulante del warfarin. Acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa larabdomiolisi, puo' essere aumentato dall'uso concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (se sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) e' ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica e' necessario, la terapia con pravastatina deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4). Colchicina. Precauzionidi impiego: a causa dell'aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisie' raccomandato un monitoraggio clinico e biologico, specialmente quando si inizia una terapia di associazione tra pravastatina e colchicina. Acido nicotinico. Il rischio di tossicita' muscolare e' aumentato dalla somministrazione concomitante delle statine con l'acido nicotinico. In uno studio, pazienti cinesi che assumevano insieme acido nicotinico e laropiprant in concomitanza con simvastatina hanno riportato unapiu' alta incidenza di miopatia e rabdomiolisi rispetto ai pazienti caucasici. Rifampicina. In uno studio di interazione in cui la pravastatina era somministrata insieme alla rifampicina, e' stato osservato unaumento di circa 3 volte nell'AUC e C max della pravastatina. Pertanto, deve essere utilizzata cautela nel combinare il trattamento di pravastatina con rifampicina se vengono somministrate nello stesso momento. Non e' attesa nessuna interazione se la somministrazione e' effettuata separatamente dopo almeno due ore. Lenalidomide Se le statine sonosomministrate in combinazione con lenalidomide c'e' un aumento del rischio di rabdomiolisi. Deve essere garantito un maggiore monitoraggio clinico e biologico in particolare durante le prime settimane di trattamento. Prodotti metabolizzati dal citocromo P450. La pravastatina nonviene metabolizzata in maniera clinicamente significativa dal complesso del citocromo P450. Questo e' il motivo per cui i farmaci che sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450, o ne sono inibitori, possono essere aggiunti ad un regime stabile con pravastatina senza causare alterazioni significative dei livelli plasmatici di pravastatina, come e' stato rilevato con le altre statine. L'assenza di interazione farmacocinetica significativa con pravastatina e' stata dimostrata specificatamente per numerose sostanze, in particolare per quelle che sonosubstrati/inibitori del CYP3A4, come diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi, succo di pompelmo e inibitori del CYP2C9 (es. fluconazolo). Altri farmaci. In studi d'interazionenon sono state notate differenze statisticamente significative nellabiodisponibilita' quando pravastatina viene somministrata con acido acetilsalicilico, antiacidi (assunti 1 ora prima della pravastatina), acido nicotinico o probucolo.
POSOLOGIA
Prima di iniziare la terapia con le compresse a base di pravastatina ed una volta escluse le cause secondarie dell'ipercolesterolemia il paziente deve essere posto a dieta standard ipocolesterolemica, che deveessere poi continuata durante il trattamento. Posologia. Ipercolesterolemia. Il regime posologico raccomandato equivale a 10-40 mg una voltaal giorno. La risposta terapeutica si ottiene dopo una settimana di trattamento e la massima risposta si raggiunge dopo quattro settimane,per cui e' necessario eseguire periodiche determinazioni del livello dei lipidi con corrispondente adattamento della posologia. La dose massima giornaliera e' pari a 40 mg. Prevenzione cardiovascolare. In tuttigli studi clinici inerenti alla prevenzione della morbilita' e mortalita', la pravastatina e' stata studiata alla dose di 40 mg/die quale dose iniziale e di mantenimento. Posologia dopo trapianto. In seguito ad un trapianto di organo si raccomanda una dose iniziale di 20 mg in pazienti trattati contemporaneamente con farmaci immunosoppressori (vedere paragrafo 4.5). Sulla base della risposta dei parametri lipidici la dose puo' essere aggiustata fino a 40 mg sotto attenta supervisionemedica (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica (da 8 a 18 annidi eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote. La dose raccomandata va da 10 a 20 mg una volta al giorno in pazienti da 8 a 13 anni,poiche' dosi maggiori di 20 mg non sono state studiate in questa popolazione, e da 10 a 40 mg/die in pazienti da 14 a 18 anni (per quanto riguarda i bambini e le adolescenti in eta' fertile si veda il paragrafo 4.6; relativamente ai risultati dello studio si veda il paragrafo 5.1). Non ci sono dati clinici nei bambini di eta' inferiore agli 8 anni. Pazienti anziani. Non e' necessario alcun aggiustamento di dose in questi pazienti a meno che non vi siano fattori di rischio predisponenti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione della funzionalita' renale oepatica. Si raccomanda una dose iniziale di 10 mg/die in pazienti concompromissione della funzionalita' renale di grado moderato o grave oppure con significativa compromissione della funzionalita' epatica. Laposologia puo' essere modificata, in relazione alla risposta dei parametri lipidici e sotto stretto controllo medico. Terapia concomitante.Gli effetti ipolipemizzanti delle compresse di pravastatina sul colesterolo totale e sul colesterolo LDL (LDLC) sono potenziati dalla concomitante somministrazione di resine che legano gli acidi biliari (ad es.colestiramina, colestipolo). Le compresse di pravastatina devono essere somministrate un'ora prima o almeno quattro ore dopo la resina (vedere paragrafo 4.5). In pazienti in terapia con ciclosporina e pravastatina, in associazione o meno con altri medicinali immunosoppressori, la posologia iniziale di pravastatina sodica sara' di 20 mg al di' ed il progressivo aumento del dosaggio fino a 40 mg dovra' essere attuatocon cautela (vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione. Le compresse di pravastatina vengono somministrate per via orale una volta algiorno, preferibilmente la sera, con o senza concomitante assunzione di cibo.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa contiene 20 mg di pravastatina sodica. Ogni compressa contiene 40 mg di pravastatina sodica. Eccipiente(i) con effetto noto:una compressa rivestita con film contiene 104,60 mg di lattosio monoidrato. Una compressa rivestita con film contiene 207,36 mg di lattosiomonoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.