NILEMDO*28CPR RIV 180MG

AVVERTENZE
Potenziale rischio di miopatia con uso concomitante di statine: l'acido bempedoico aumenta le concentrazioni plasmatiche delle statine (vedere paragrafo 4.5). I pazienti che ricevono Nilemdo come terapia aggiuntiva a una statina devono essere monitorati al fine di rilevare eventuali reazioni avverse associate all'uso di alte dosi di statine. Occasionalmente le statine causano miopatia. In rari casi, la miopatia puo'assumere la forma di rabdomiolisi associata o meno a insufficienza renale acuta secondaria alla mioglobinuria, che puo' portare alla morte.Tutti i pazienti che ricevono Nilemdo oltre a una statina devono essere informati del potenziale aumento del rischio di miopatia e della necessita' di segnalare prontamente qualsiasi inspiegabile dolore muscolare, dolorabilita' o debolezza. Se tali sintomi si verificano mentre ilpaziente sta ricevendo un trattamento con Nilemdo e una statina, deveessere presa in considerazione una dose massima inferiore della stessa statina o una statina alternativa, oppure deve essere considerata lasospensione di Nilemdo e l'inizio di una terapia alternativa per ridurre i lipidi, il tutto sotto stretto monitoraggio dei livelli dei lipidi e delle reazioni avverse. Se la miopatia e' confermata da un livello di creatinofosfochinasi (CPK) > 10 x limite superiore della norma (ULN), e' necessario interrompere immediatamente Nilemdo e qualsiasi statina che il paziente stia assumendo in concomitanza. Raramente e' stata segnalata miosite con un livello di CPK > 10 x ULN con acido bempedoico e una terapia di base con simvastatina 40 mg. Con Nilemdo non devono essere usate dosi di simvastatina > 40 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Aumento dell'acido urico sierico: l'acido bempedoico puo' aumentare il livello di acido urico sierico a causa dell'inibizione dell'OAT2tubulare renale e puo' causare o aggravare l'iperuricemia e accelerare la gotta in pazienti con un'anamnesi di gotta o predisposti alla stessa (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con Nilemdo deve essere interrotto in caso di comparsa di iperuricemia accompagnata da sintomi digotta. Enzimi epatici elevati: negli studi clinici sono stati riportati innalzamenti di > 3 x ULN degli enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) con la somministrazionedi acido bempedoico. Questi innalzamenti sono stati asintomatici e nonassociati a innalzamenti >= 2 x ULN della bilirubina o a colestasi esono tornati al basale con il proseguimento del trattamento o in seguito alla sospensione della terapia. All'inizio della terapia e' necessario eseguire test di funzionalita' epatica. Nel caso persista un aumento delle transaminasi > 3 x ULN, il trattamento con Nilemdo deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.8). Compromissione renale: l'esperienzacon l'acido bempedoico e' limitata nei pazienti affetti da compromissione renale severa (definita come eGFR < 30 mL/min/1,73 m^2) e nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti puo' essere opportuno un monitoraggio addizionale delle reazioni avverse quando viene somministrato Nilemdo.Compromissione epatica: i pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.2). Prove difunzionalita' epatica periodiche devono essere considerate per i pazienti con compromissione epatica severa. Misure contraccettive in donnein eta' fertile: prima di iniziare il trattamento, le donne in eta' fertile devono ricevere una consulenza appropriata sui metodi contraccettivi efficaci e devono adottare misure contraccettive efficaci. Le pazienti che assumono contraccettivi orali a base di estrogeni devono essere avvertite della possibile perdita di efficacia dovuta a diarrea e/o vomito. Le pazienti devono essere avvertite di rivolgersi immediatamente al medico e di interrompere il trattamento se pianificano o iniziano una gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Eccipienti: Nilemdo contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimentodi glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questomedicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film da 180 mg (dose giornaliera), cioe' essenzialmente 'senza sodio'.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Sostanze modificatrici dei lipidi.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; gravidanza (vedere paragrafo 4.6); allattamento (vedere paragrafo 4.6); uso concomitante con simvastatina > 40mg al giorno (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).
DENOMINAZIONE
NILEMDO 180 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460), sodio amido glicolato (tipo A), idrossipropilcellulosa (E463), stearato di magnesio (E470b), silice colloidale anidra (E551). Rivestimento con film: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203), talco (E553b), biossido di titanio (E171), macrogol/PEG (E1521).
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu' comunemente segnalate con l'acido bempedoico durante gli studi registrativi sono state iperuricemia (3,8%), dolore a un arto (3,1%), anemia (2,5%) egotta (1,4%). Un numero maggiore di pazienti trattati con acido bempedoico rispetto a quelli trattati con placebo ha sospeso il trattamentoa causa di spasmi muscolari (0,7% vs 0,3%), diarrea (0,5% vs < 0,1%),dolore a un arto (0,4% vs 0) e nausea (0,3% vs 0,2%), sebbene le differenze tra l'acido bempedoico e il placebo non siano risultate significative. Elenco delle reazioni avverse: di seguito sono riportate, secondo la classificazione per sistemi, organi e frequenza, le reazioni avverse segnalate con acido bempedoico, sulla base dei tassi di incidenzaderivanti dagli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria e dei dati di incidenza aggiustati per l'esposizione derivanti dallo studio CLEAR Outcomes. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1 000, <1/100), raro (>=1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia; non comune: emoglobina diminuita. Disturbi del metabolismo e della nutrizione.Comune: gotta, iperuricemia ^a; non comune: peso diminuito ^b. Patologie epatobiliari. Comune: aspartato aminotransferasi aumentata; non comune: alanina aminotransferasi aumentata, test della funzionalita' epatica aumentato. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessutoconnettivo. Comune: dolore a un arto. Patologie renali e urinarie. Comune: velocita' di filtrazione glomerulare ridotta; non comune: creatinina ematica aumentata, urea ematica aumentata. ^a Iperuricemia comprende iperuricemia e acido urico ematico aumentato. ^b (Studio CLEAR Outcomes) Calo ponderale e' stato osservato solo nei pazienti con indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) al basale >= 30 kg/m^2, con una riduzione media del peso corporeo di -2,28 kg al mese 36. La riduzione media del peso corporeo e' stata <= 0,5 kg nei pazienti con BMI albasale compreso tra 25 e < 30 kg/m^2. L'acido bempedoico non e' statoassociato a una variazione media del peso corporeo nei pazienti con BMI al basale < 25 kg/m^2. Descrizione di reazioni avverse selezionate.Innalzamenti degli enzimi epatici: sono stati segnalati aumenti delletransaminasi sieriche (AST e/o ALT) con l'acido bempedoico. Negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria, l'incidenza degli innalzamenti (>= 3 x ULN) nei livelli delle transaminasi epatiche e' stata dello0,7% per i pazienti trattati con acido bempedoico e dello 0,3% per ilplacebo. Nello studio CLEAR Outcomes, anche l'incidenza di innalzamenti nei livelli delle transaminasi epatiche >= 3 x ULN e' stata maggiorenei pazienti trattati con acido bempedoico (1,6%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,0%). Questi innalzamenti delle transaminasinon sono stati associati ad altre prove di disfunzione epatica (vedereparagrafo 4.4). Aumento dell'acido urico sierico: negli studi clinicicon acido bempedoico sono stati osservati aumenti dell'acido urico sierico probabilmente correlati all'inibizione di OAT2 tubulare renale (vedere paragrafo 4.5). Negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria, e' stato osservato con l'acido bempedoico un aumento medio di 47,6micromoli/L (0,8 mg/dL) di acido urico rispetto al basale alla settimana 12. Gli innalzamenti di acido urico sierico si sono verificati disolito entro le prime 4 settimane di trattamento e i valori sono tornati al basale a seguito della sospensione del trattamento. Negli studidi fase 3 sull'iperlipidemia primaria, la gotta e' stata segnalata nell'1,4% dei pazienti trattati con acido bempedoico e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Nello studio CLEAROutcomes, un aumento medio di 47,6 micromoli/L (0,8 mg/dL) dell'acidourico rispetto al basale e' stato osservato nei pazienti trattati conacido bempedoico al mese 3 e anche la gotta e' stata segnalata piu' frequentemente nei pazienti trattati con acido bempedoico (3,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (2,1%). In entrambi i gruppi di trattamento, i pazienti che hanno segnalato la gotta avevano piu' probabilita' di presentare un'anamnesi di gotta e/o avevano livelli al basaledi acido urico superiori all'ULN. Effetti sulla creatinina sierica esull'azoto ureico ematico (BUN): l'acido bempedoico ha dimostrato di aumentare la creatinina sierica e il BUN. Negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria, e' stato osservato con l'acido bempedoico un aumento medio di 4,4 micromoli/L (0,05 mg/dL) della creatinina sierica eun aumento medio di 0,61 mmol/L (1,7 mg/dL) del BUN rispetto al basalealla settimana 12. Gli innalzamenti di creatinina sierica e di BUN sisono verificati di solito entro le prime 4 settimane di trattamento,i valori sono rimasti stabili e sono tornati al basale a seguito dellasospensione del trattamento. Aumenti medi simili della creatinina sierica (5,8 micromoli/L [0,066 mg/dL]) e del BUN (0,82 mmol/L [2,3 mg/dL]) sono stati osservati con l'acido bempedoico nello studio CLEAR Outcomes . Gli innalzamenti di creatinina sierica osservati possono essereassociati all'inibizione da parte dell'acido bempedoico della secrezione tubulare renale dipendente da OAT2 della creatinina (vedere paragrafo 4.5), che rappresenta un'interazione farmaco-endogena del substrato e non sembra indicare un peggioramento della funzione renale. Occorre prendere in considerazione questo effetto quando si interpretano lealterazioni nella clearance della creatinina stimata nei pazienti in terapia con Nilemdo, in particolare nel caso di pazienti con patologieo che assumono medicinali che ne richiedono il monitoraggio. Emoglobina diminuita: diminuzioni dell'emoglobina sono state osservate negli studi clinici con acido bempedoico. Negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria, e' stata osservata una diminuzione dell'emoglobina dalbasale di >= 20 g/L e < limite inferiore della norma (LLN) nel 4,6% dei pazienti del gruppo trattato con acido bempedoico rispetto all'1,9%dei pazienti che assumevano placebo. Sono state segnalate diminuzionidell'emoglobina superiori a 50 g/L e < LLN a tassi analoghi nei gruppitrattati con acido bempedoico e in quelli che assumevano placebo (rispettivamente 0,2% vs 0,2%). Le diminuzioni dell'emoglobina si sono verificate di solito entro le prime 4 settimane di trattamento e i valorisono tornati al basale a seguito della sospensione del trattamento. Tra i pazienti che presentavano valori di emoglobina normali al basale,l'1,4% nel gruppo trattato con acido bempedoico e lo 0,4% nel gruppotrattato con placebo hanno presentato valori di emoglobina inferiori aLLN durante il trattamento.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: Nilemdo e' controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). I dati relativi all'uso di acido bempedoico in donne ingravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali con l'acido bempedoico hanno mostrato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Poiche' l'acido bempedoico riduce la sintesi del colesterolo ed eventualmente la sintesi di altri derivati del colesterolo necessari per il normale sviluppo fetale, Nilemdo puo' causare danni alfeto se somministrato a donne in gravidanza. Nilemdo deve essere sospeso prima del concepimento o non appena viene pianificata o riconosciuta la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Donne in eta' fertile: le donne in eta' fertile devono usare misure contraccettive efficaci duranteil trattamento (vedere paragrafo 4.4). Allattamento: non e' noto se l'acido bempedoico/metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse, le donne che assumonoNilemdo non devono allattare. Nilemdo e' controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilita': non sono disponibili dati riguardo agli effetti di Nilemdo sulla fertilita' negli esseri umani. Sulla base di studi sugli animali, non si prevede alcun effetto sulla riproduzione o sulla fertilita' con Nilemdo (vedere paragrafo 5.3).
INDICAZIONI
Ipercolesterolemia e dislipidemia mista. Nilemdo e' indicato negli adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta: in associazione a una statina o con una statina in associazione ad altre terapieipolipemizzanti nei pazienti non in grado di raggiungere gli obiettiviterapeutici di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densita'(C-LDL) con la dose massima tollerata di una statina (vedere paragrafi4.2, 4.3 e 4.4); oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o nei qualine e' controindicato l'uso. Malattia cardiovascolare. Nilemdo e' indicato negli adulti affetti da malattia cardiovascolare ateroscleroticaaccertata o ad alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica, per ridurre il rischio cardiovascolare riducendo i livelli di C-LDL, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio: nei pazienti in trattamento con una dose massima tollerata di una statina con o senza ezetimibe; oppure in monoterapia o in associazione a ezetimibe inpazienti intolleranti alle statine o nei quali ne e' controindicato l'uso. Per i risultati degli studi in riferimento agli effetti sul C-LDL, agli eventi cardiovascolari e alle popolazioni studiate, vedere paragrafo 5.1.
INTERAZIONI
Effetti di altri medicinali sull'acido bempedoico. Interazioni farmacologiche mediate dai trasportatori: gli studi in vitro d'interazione farmacologica indicano che l'acido bempedoico, cosi' come il suo metabolita attivo e la sua forma glucuronata, non sono substrati dei trasportatori di farmaci comunemente caratterizzati, ad eccezione dell'acido bempedoico glucuronide, che e' un substrato per OAT3. Probenecid: probenecid, un inibitore della glucuronoconiugazione, e' stato studiato pervalutare il potenziale effetto di questi inibitori sulla farmacocinetica dell'acido bempedoico. La somministrazione di acido bempedoico 180mg con probenecid allo stato stazionario ha portato a un aumento di 1,7 volte dell'area sotto la curva (AUC) dell'acido bempedoico e a un aumento di 1,9 volte dell'AUC del metabolita attivo dell'acido bempedoico (ESP15228). Questi innalzamenti non sono clinicamente significativie non hanno alcun impatto sulle raccomandazioni di dosaggio. Effettidell'acido bempedoico su altri medicinali. Statine: le interazioni farmacocinetiche tra acido bempedoico 180 mg e simvastatina 40 mg, atorvastatina 80 mg, pravastatina 80 mg e rosuvastatina 40 mg sono state valutate in studi clinici. La somministrazione di una singola dose di simvastatina 40 mg con acido bempedoico 180 mg allo stato stazionario haportato a un aumento di 2 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico. Innalzamenti da 1,4 a 1,5 volte dell'AUC di atorvastatina, pravastatina e rosuvastatina (somministrate in dosi singole) e/o dei loro metaboliti principali sono stati osservati se sono somministrate in concomitanza con acido bempedoico 180 mg. Sono stati osservati innalzamenti superiori quando queste statine sono state somministrate in concomitanza con una dose di acido bempedoico superiore a quella terapeutica da 240 mg (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacologiche mediate dai trasportatori: l'acido bempedoico e il suo glucuronide inibiscono debolmente OATP1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Lasomministrazione concomitante di acido bempedoico con medicinali chesono substrati per OATP1B1 o OATP1B3 [ovvero bosentan, fimasartan, asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir e statine come atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.4)] puo' provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. L'acido bempedoico inibisce OAT2 in vitro, il che potrebbe essere il meccanismo responsabile degli innalzamenti minori di creatinina sierica e acido urico (vedere paragrafo 4.8). L'inibizione di OAT2 da parte dell'acido bempedoico puo' anche potenzialmente aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono substrati per OAT2. L'acido bempedoico, inoltre, puo'inibire debolmente OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Ezetimibe: l'AUC e la massima concentrazione plasmatica (C max ) di ezetimibe totale (ezetimibe e la sua forma glucuronata) e di ezetimibe-glucuronide sono aumentati, rispettivamente, di circa 1,6 e 1,8 volte quando e' stata assunta una singola dose di ezetimibe con acido bempedoicoallo stato stazionario. Questo aumento e' dovuto probabilmente all'inibizione di OATP1B1 da parte dell'acido bempedoico, che si traduce in una diminuzione della captazione epatica e, di conseguenza, in una diminuzione dell'eliminazione di ezetimibe-glucuronide. Gli aumenti dell'AUC e della C max per ezetimibe sono stati inferiori al 20%. Questi innalzamenti non sono clinicamente significativi e non hanno alcun impatto sul dosaggio raccomandato. Altre interazioni studiate: l'acido bempedoico non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica della metformina o sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali noretindrone/etinilestradiolo.
POSOLOGIA
Posologia: la dose raccomandata di Nilemdo e' pari a una compressa rivestita con film da 180 mg assunta una volta al giorno. Terapia concomitante con simvastatina: qualora Nilemdo sia co-somministrato con simvastatina, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg algiorno (o 40 mg al giorno per i pazienti affetti da ipercolesterolemiasevera e ad alto rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici alle dosi piu' basse e quando siprevede che i benefici siano superiori ai rischi potenziali) (vedereparagrafi 4.4 e 4.5). Popolazioni speciali. Pazienti anziani: non e' necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedereparagrafo 5.2). Pazienti con compromissione renale: non e' necessarioalcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renalelieve o moderata. I dati disponibili sono limitati nei pazienti con compromissione renale severa [definita come velocita' di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 mL/min/1,73 m^2] e nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi (vedere paragrafo 5.2). Inquesti pazienti puo' essere opportuno un monitoraggio addizionale delle reazioni avverse quando viene somministrato Nilemdo (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica: non e' necessario alcunaggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieveo moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati relativi aipazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C). Per i pazienti con compromissione epatica severa si devono considerare prove di funzionalita' epatica periodiche (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di Nilemdo nei bambini di eta' inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: ogni compressa rivestita con filmdeve essere assunta per via orale con o senza cibo e deve essere deglutita intera.
PRINCIPI ATTIVI
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 180 mg di acido bempedoico. Eccipiente(i) con effetti noti: ciascuna compressa rivestita confilm da 180 mg contiene 28,5 mg di lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.