LEFLUNOMIDE MED*30CPR 20MG FL

AVVERTENZE
La cosomministrazione di DMARD, epatotossici o ematotossici non e' consigliabile. Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, solitamente tra 1 e 4 settimane. Si potrebbero avere effetti indesiderati gravi, anche se il trattamento e' stato interrotto. Quindi, quando dovessero manifestarsi tali reazioni tossiche o se per qualsiasi altra ragione dovesse essere necessario eliminare A771726 rapidamente dal corpo, deve essere seguita la procedura di washout. Tale procedura puo' essere ripetuta se clinicamente necessario. Reazioni epatiche: sono stati riportati in corso di trattamento. Molti di questi casi si sono verificati entro i primi 6 mesi. Trattamenti concomitanti con altri farmaci epatotossici erano frequentemente presenti. Controllare i livelli di ALT (SGPT) prima di iniziare il trattamento e con la stessa frequenza del test ematologico completo (ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane. Per aumenti dei livelli di ALT (SGPT) da 2 a 3 volte il limite superiore al normale, considerare la riduzione della dose di leflunomide da 20 a 10 mg e effettuare un monitoraggio settimanale. Se l'aumento dei livelli di ALT (SGPT) maggiore di 2 volte il limite superiore al normale persiste o se l'aumento e' maggiore di 3 volte, sospendere la leflunomide e iniziare la procedura di washout. Si raccomanda che il monitoraggio degli enzimi epatici sia effettuato dopo l'interruzione del trattamento, fino a che i livelli degli enzimi epatici siano normalizzati. Data la possibilita' di accentuazione degli effetti epatotossici, si raccomanda di astenersi dall'assunzione di bevande alcoliche nel corso del trattamento con leflunomide. Poiche' il metabolita attivo della leflunomide, A771726, presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, i livelli plasmatici di A771726 possono aumentare nei pazienti con ipoproteinemia. Leflunomide e' controindicato in pazienti con ipoproteinemia o insufficienza epatica gravi. Reazioni ematologiche: unitamente ai livelli di ALT, eseguire un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, prima dell'inizio del trattamento, nonche' ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane. Nei pazienti con anemia preesistente, leucopenia, e/o trombocitopenia come pure nei pazienti con ridotta funzionalita' del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione dell'attivita' del midollo osseo il rischio di alterazioni ematologiche e' aumentato. Se dovessero manifestarsi tali effetti, considerare un washout per ridurre i livelli plasmatici di A771726. In caso di reazioni ematiche gravi, sospendere leflunomide e qualunque altro trattamento mielosoppressivo concomitante e iniziare una procedura di washout. L'uso di leflunomide con gli antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche, l'oro somministrato per via intramuscolare o orale, la D-penicillamina, l'azatioprina ed altri immunosoppressori compresi gli inibitori del TNF-alfa non e' stato ancora adeguatamente studiato. Non si conosce il rischio associato ad una terapia di associazione, in particolare per un trattamento a lungo termine. Poiche' tale terapia puo' causare tossicita' additiva o anche sinergica, l'associazione con un altro DMARD non e' consigliabile. Si deve usare precauzione quando leflunomide e' somministrata con altri farmaci come i FANS metabolizzati da CYP2C9. Poiche' la leflunomide rimane a lungo nel corpo, il passaggio ad un altro DMARD senza praticare la procedura di washout puo' aumentare la possibilita' di rischi addittivi anche per un lungo periodo di tempo dopo la sostituzione. Analogamente, un recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici puo' portare ad un aumento degli effetti indesiderati; quindi, valutare l'inizio di un trattamento con leflunomide. In caso di stomatite ulcerativa, sospendere la somministrazione di leflunomide. Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica. Appena si dovessero osservare reazioni della cute e/o delle mucose che destino il sospetto di reazioni cosi' gravi, sospendere leflunomide ed altri trattamenti potenzialmente associati a tali reazioni e iniziare una procedura di washout della leflunomide dall'organismo. Un washout completo e' essenziale in tali casi. La riesposizione a leflunomide e' controindicata in tali casi. E' noto che i medicinali immunosoppressivi possono predisporre i pazienti al pericolo di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche. Possono manifestarsi infezioni piu' gravi in natura e per tale motivo possono richiedere un trattamento precoce e aggressivo. Nel caso in cui insorga una infezione grave e incontrollata, interrompere leflunomide e attuare una procedura di eliminazione accelerata del prodotto. Sono stati riportati rari casi di PML in pazienti che assumono leflunomide in concomitanza ad altri immunosoppressori. Considerare il rischio di tubercolosi. Per quei pazienti con altri fattori di rischio per la tubercolosi si deve eseguire il test alla tubercolina. Durante il trattamento sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare. Il rischio che cio' si verifichi e' maggiore in pazienti con anamnesi di malattia interstiziale polmonare. La malattia interstiziale polmonare e' una patologia potenzialmente fatale che puo' manifestarsi in maniera acuta durante la terapia. I sintomi polmonari come tosse e dispnea possono essere una ragione per interrompere la terapia e per ulteriori indagini. Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica. La maggior parte dei pazienti e' migliorata dopo l'interruzione di Leflunomide. Tuttavia c'e' stata un'ampia variabilita' nel decorso clinico, cioe' in alcuni pazienti la neuropatia si e' risolta e alcuni pazienti hanno avuto sintomi persistenti. Eta' superiore ai 60 anni, farmaci neurotossici concomitanti e diabete possono aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se un paziente che riceve Leflunomide sviluppa neuropatia periferica, considerare l'interruzione della terapia ed effettuare la procedura di eliminazione del farmaco. Controllare la pressione arteriosa prima dell'inizio della terapia e quindi periodicamente. Informare i pazienti di sesso maschile della possibile tossicita' fetale maschio-mediata. Durante il trattamento garantire anche una contraccezione affidabile. Non ci sono dati specifici sul rischio di tossicita' fetale maschio-mediata. Procedura di washout: si devono somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno. In alternativa, si devono somministrare 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno. La durata di un washout completo e' solitamente di 11 giorni. La durata puo' subire variazioni a seconda delle variabili cliniche o di laboratorio. Leflunomide contiene lattosio.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Immunosoppressori.
CONSERVAZIONE
Tenere il flacone ben chiuso, per proteggere il medicinale dall'umidita'.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo (specialmente precedenti di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme), alle arachidi o alla soya o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati; pazienti con insufficienza epatica; pazienti affetti da immunodeficienza grave (ad esempio AIDS); pazienti con funzionalita' midollare significativamente compromessa o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia gravi, ad eziologia diversa dall'artrite reumatoide; pazienti con infezioni gravi; pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, perche' in tale gruppo di pazienti non sono disponibili sufficienti esperienze cliniche; pazienti con ipoproteinemia grave, ad esempio nella sindrome nefrosica; donne in gravidanza o donne in eta' feconda che non facciano uso di metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con leflunomide. Dopo sospensione del trattamento con leflunomide, la gravidanza e' controindicata sino a che le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo risultino superiori a 0,02 mg/l. Prima di iniziare il trattamento con leflunomide, si raccomanda di escludere una gravidanza; donne che allattano.
DENOMINAZIONE
LEFLUNOMIDE MEDAC 20 MG
ECCIPIENTI
Nucleo delle compresse: lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa basso sostituita, acido tartarico, sodio laurilsolfato, magnesio stearato. Rivestimento: lecitina (semi di soya), alcool poli(vinilico), talco, titanio biossido (E171), gomma xantana.
EFFETTI INDESIDERATI
Gli effetti indesiderati piu' frequentemente riportati con leflunomide sono: modesto aumento della pressione arteriosa, leucopenia, parestesia, cefalea, capogiri, diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca, tenosinovite, incremento dei valori di CPK, anoressia, perdita di peso (generalmente non significativa), astenia, reazioni allergiche lievi ed aumento degli enzimi epatici (transaminasi (specialmente le ALT), meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina). Classificazione dei valori di frequenza attesi: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota. Infezioni e infestazioni. Raro: infezioni gravi, inclusa la sepsi che puo' essere fatale. Leflunomide puo' aumentare la predisposizione alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche. Pertanto, l'incidenza globale delle infezioni puo' aumentare (in particolare di riniti, bronchiti e polmoniti). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi): l'uso di alcuni agenti immunosoppressori aumenta il rischio di sviluppo di tumori maligni, specialmente di tipo linfoproliferativo. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: leucopenia (leucociti > 2 G/l); non comune: anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 G/l); raro: pancitopenia (probabilmente per un meccanismo antiproliferativo), leucopenia (leucociti < 2 G/l), eosinofilia; molto raro: agranulocitosi. Un recente, concomitante o consecutivo uso di farmaci potenzialmente mielotossici puo' essere associato ad un rischio piu' elevato di effetti ematologici. Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni allergiche lievi; molto raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi, vasculite, compresa vasculite cutanea necrotizzante. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: incremento dei valori di CPK; non comune: ipopotassiemia, iperlipidemia, ipofosfatemia; raro: incremento dei valori di LDH; non nota: ipouricemia. Disturbi psichiatrici. Non comune: ansia. Patologie del sistema nervoso. Comune: parestesia, cefalea, capogiri, neuropatia periferica. Patologie cardiache. Comune: modesto aumento della pressione arteriosa; raro: aumento grave della pressione arteriosa. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Raro: malattia polmonare interstiziale (inclusa la polmonite interstiziale) che puo' essere fatale. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale; non comune: disturbi del gusto; molto raro: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: aumento degli indici di funzionalita' epatica (transaminasi [specialmente ALT], meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina); raro: epatite, ittero/colestasi; molto raro: gravi danni epatici come insufficienza epatica e necrosi epatica acuta che possono essere fatali. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca; non comune: orticaria; molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: tenosinovite; non comune: rottura del tendine. Patologie renali e urinarie. Non nota: insufficienza renale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non nota: riduzione marginale (reversibile) della concentrazione spermatica, della conta totale degli spermatozoi e della motilita' progressiva rapida. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: anoressia, perdita di peso (generalmente non significativa), astenia.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Il metabolita attivo di leflunomide, A771726, si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Leflunomide e' controindicato in gravidanza. Le donne in eta' fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 2 anni dopo il trattamento o fino a 11 giorni dopo il trattamento. La paziente deve essere informata che, in presenza di qualsiasi ritardo del flusso mestruale o di qualsiasi altra ragione che faccia sospettare una gravidanza in atto, deve immediatamente informarne il medico che provvedera' a prescriverle un test di gravidanza. Se questo risulta positivo, il medico e la paziente dovranno discutere i rischi eventualmente connessi con questa situazione. E' possibile che la rapida riduzione della concentrazione di metabolita attivo nel sangue (attuando la procedura di eliminazione del farmaco descritta piu' oltre), realizzata al primo ritardo del flusso mestruale, possa diminuire i rischi per il feto derivanti dalla leflunomide. In un piccolo studio prospettico in donne (n=64) divenute inavvertitamente gravide durante il trattamento con leflunomide, assunto per non piu' di tre settimane dopo il concepimento e che attuarono la procedura di eliminazione del farmaco, non sono state osservate differenze significative (p=0,13) nel tasso globale di difetti strutturali maggiori (5,4%) rispetto a entrambi i gruppi di confronto (4,2% nel gruppo con la malattia [n=108] e 4,2% nelle volontarie sane [n=78]). In caso di donne trattate con leflunomide e che desiderano intraprendere una gravidanza, si raccomanda una delle seguenti procedure al fine di assicurare che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione di riferimento inferiore a 0,02 mg/l). Periodo di attesa: I livelli plasmatici di A771726 possono rimanere superiori a 0,02 mg/l per un periodo prolungato. La concentrazione puo' diminuire al di sotto di 0,02 mg/l dopo circa 2 anni dall'interruzione del trattamento con leflunomide. Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere determinata ancora dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Nessun rischio teratogeno e' prevedibile se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l. Per ulteriori informazioni sui prelievi da analizzare, per favore contattare il titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio o il suo rappresentante locale. >>Procedura di washout. Dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide: devono essere somministrati 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni, in alternativa, devono essere somministrati 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per un periodo di 11 giorni. Tuttavia, a seguito di entrambe le procedure di washout, e' richiesta una verifica mediante 2 test separati da un intervallo di almeno 14 giorni ed un periodo di attesa di un mese e mezzo tra la prima volta che si ottiene una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l e la fecondazione. Le donne potenzialmente fertili devono essere informate che e' richiesto un periodo di attesa di 2 anni dopo l'interruzione del trattamento, prima di decidere una gravidanza. Se non si considera possibile un periodo di attesa di circa 2 anni con attuazione di forme affidabili di contraccezione, si potra' raccomandare l'adozione della procedura di washout. Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere possono influenzare l'assorbimento degli estrogeni e dei progestinici in modo tale che una contraccezione affidabile con contraccettivi orali potrebbe non essere garantita durante la procedura di washout con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si raccomanda l'uso di metodi alternativi di contraccezione. Studi condotti nell'animale indicano che la leflunomide o i suoi metaboliti passano nel latte materno. Le donne che allattano non devono pertanto assumere leflunomide.
INDICAZIONI
Trattamento di pazienti adulti affetti da: artrite reumatoide attiva, come farmaco antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia (DMARD). Un recente o concomitante trattamento con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) puo' portare ad un aumentato rischio di reazioni avverse gravi; quindi, prima di iniziare una terapia con leflunomide si deve fare un'attenta valutazione in termini di rischio/beneficio. Inoltre, il passaggio da leflunomide ad altri DMARD senza seguire la procedura di washout puo' anche aumentare il rischio di reazioni avverse gravi anche per un lungo periodo dopo tale passaggio.
INTERAZIONI
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. In caso di recente o contemporaneo uso di farmaci epatotossici o ematotossici o quando il trattamento con leflunomide e' seguito dal trattamento con tali farmaci senza un periodo di washout , puo' aumentare la frequenza di effetti indesiderati. Pertanto, si raccomanda un piu' stretto monitoraggio degli enzimi epatici e dei parametri ematologici nella fase iniziale dopo il passaggio ad un altro trattamento. In uno studio effettuato su un numero ridotto di pazienti (n=30), nel corso del quale la somministrazione di leflunomide (10-20 mg/giorno) e' stata associata a quella di metotrexato (10-25 mg/settimana), la concentrazione degli enzimi epatici e' risultata aumentata di 2-3 volte in 5 pazienti su 30. In tutti i casi questi aumenti sono regrediti continuando l'assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). In altri 5 pazienti e' stato osservato un aumento di piu' di 3 volte: tali aumenti regredivano continuando l'assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). Nei pazienti con artrite reumatoide non e' stata osservata alcuna interazione farmacocinetica fra la leflunomide (10-20 mg/die) ed il metotrexato (10-25 mg/settimana). Si raccomanda che i pazienti che ricevono leflunomide non siano trattati con colestiramina o con carbone attivo in polvere, in quanto questo comporta una diminuzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di A771726 (il metabolita attivo della leflunomide). Si ritiene che il meccanismo responsabile di questo comportamento sia da ricercarsi nell'interruzione del ricircolo enteroepatico e/o nella dialisi gastrointestinale di A771726. La precedente somministrazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di corticosteroidi puo' essere continuata anche dopo aver avviato un trattamento con leflunomide. Non sono ancora esattamente conosciuti gli enzimi coinvolti nel processo di metabolizzazione della leflunomide e dei suoi metaboliti. Uno studio in vivo sull'eventuale interazione con la cimetidina (sostanza che inibisce in modo non specifico il citocromo P450) ha dimostrato assenza di interazione significativa. Dopo somministrazione concomitante di una dose singola di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) sono stati osservati aumenti delle concentrazioni di picco di A771726 approssimativamente del 40%, senza significative modificazioni dell'area sotto la curva (AUC). Non e' ancora noto il meccanismo che determina un tale effetto. Studi in vitro indicano che A771726 inibisce l'attivita' del citocromo P4502C9 (CYP2C9). Nel corso di sperimentazioni cliniche non e' emerso alcun problema di sicurezza in caso di somministrazione associata di leflunomide e di FANS metabolizzati da CYP2C9. E' consigliabile prudenza in caso di somministrazione di leflunomide associata a farmaci diversi dai FANS, metabolizzati da CYP2C9, come la fenitoina, la warfarina, il fenprocumone e la tolbutamide. In uno studio condotto su volontarie sane, che prevedeva la somministrazione concomitante di leflunomide e di un contraccettivo trifasico per uso orale contenente 30 mcg di etinilestradiolo, non e' stata osservata riduzione di sorta della attivita' contraccettiva del suddetto farmaco; i parametri farmacocinetici di A771726 si sono attestati entro i valori previsti. Vaccinazioni: non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e la sicurezza delle vaccinazioni durante trattamento con leflunomide. Tuttavia, la vaccinazione con vaccini vivi attenuati non e' raccomandata. Per la somministrazione di un vaccino vivo attenuato, anche se successivamente alla sospensione del trattamento con Leflunomide medac, si deve tenere conto della prolungata emivita della leflunomide.
POSOLOGIA
Il trattamento deve essere iniziato e controllato da specialisti esperti nel trattamento dell'artrite reumatoide. Alanina aminotransferasi (ALT) (o glutammico piruvico transaminasi sierica SGPT) e un test ematologico completo, inclusa una formula leucocitaria differenziata e una conta piastrinica, devono essere controllati simultaneamente e con la stessa frequenza: prima dell'inizio della terapia con leflunomide, ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di terapia, e successivamente ogni 8 settimane. Artrite reumatoide: la terapia con leflunomide viene di solito iniziata con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno, per 3 giorni. Evitare di somministrate la dose di carico puo' diminuire il rischio di reazioni avverse. La dose di mantenimento raccomandata va da 10 a 20 mg di leflunomide una volta al giorno in funzione della gravita' (attivita') della malattia. Normalmente l'effetto terapeutico si manifesta dopo 4-6 settimane di trattamento e puo' ulteriormente incrementare entro 4-6 mesi. Non e' previsto alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti affetti da insufficienza renale lieve. Non e' necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti di eta' superiore ai 65 anni. Popolazione pediatrica: leflunomide non e' raccomandato nei pazienti di eta' inferiore ai 18 anni poiche' l'efficacia e la sicurezza nell'artrite reumatoide giovanile (ARJ) non sono state stabilite. Modo di somministrazione: le compresse devono essere assunte intere con sufficiente quantita' di liquido. Il grado di assorbimento della leflunomide non e' influenzato dall'assunzione di cibo.
PRINCIPI ATTIVI
Leflunomide.