EZETIMIBE SIM TEV*30CPR 10+10

AVVERTENZE
Miopatia/Rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe e una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segnalata molto raramente con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati a un incremento del rischio di rabdomiolisi. Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) ad oltre 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe', elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/o le vie del trasportatore della simvastatina (vedere paragrafo 4.5). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% rispettivamente a 20, 40 e 80 mg/die. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg /80 mg di ezetimibe e simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i risultati attesi con dosi piu' basse, e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg per i quali sia necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di ezetimibe e simvastatina oppure un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco- farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali e i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere una dose giornaliera di 10/40 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina (n = 9067) o di 40 mg di simvastatina (n = 9.077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza della miopatia e' stata dello 0,2% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1% per la simvastatina, considerando la miopatia come dolore o debolezza muscolare inspiegabile con una CK sierica >= 10 volte il LSN o due osservazioni consecutive di CK >= 5 e < 10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,2% per la simvastatina, considerando la rabdomiolisi come dolore o debolezza muscolare inspiegabile con una CK sierica >= 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, >= 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK >= 10000 IU/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. a pazienti asiatici, e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato dell'inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele genico SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' del 1,5%. Il rischio relativo e' dello 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere presa in considerazione come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti, e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.
CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6); epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche; somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell''HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); in pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi >10 mg/40 mg di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).
DENOMINAZIONE
EZETIMIBE E SIMVASTATINA TEVA B.V. COMPRESSE
ECCIPIENTI
Lattosio monoidrato, ipromellosa, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, acido ascorbico, acido citrico, butilidrossianisolo, propile gallato, magnesio stearato, miscela di pigmenti PB-220001 Giallo contenente lattosio monoidrato, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172).
EFFETTI INDESIDERATI
La combinazione di ezetimibe e simvastatina (o co-somministrazione di ezetimibe e simvastatina equivalente alla combinazione di ezetimibe e simvastatina) e' stata valutata sotto il profilo della sicurezza in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in uno studio clinico in pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (n=2.404) con un'incidenza maggiore rispetto al placebo (n=1.340), in un secondo studio in pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (n = 9.595) con un'incidenza maggiore rispetto alle statine somministrate da sole (n=8.883), negli studi clinici su ezetimibe o simvastatina e/o segnalate dall'uso post-marketing con ezetimibe/simvastatina o ezetimibe o simvastatina. Queste reazioni sono presentate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, < 1/10), non comune (>=1/1000, < 1/100), raro (>=1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitopenia, anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi; non nota: ipersensibilita'. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non nota: appetito ridotto. Disturbi psichiatrici. Non comune: disordine del sonno, insonnia; non nota: depressione. Patologie del sistema nervoso. Non comune: vertigine, mal di testa, parestesia; non nota: neuropatia periferica, compromissione della memoria. Disturbi oculari. Raro: visione offuscata, compromissione visiva. Patologie vascolari. Non nota: vampate di calore, ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: tosse, dispnea, malattia polmonare interstiziale. Patologie gastrointestinali. Non comune: dolore addominale, fastidio addominale, dolore addominale superiore, dispepsia, flatulenza, nausea, vomito, distensione addominale, diarrea, bocca secca, malattia da reflusso gastroesofageo; non nota: stipsi, pancreatite, gastrite. Patologie epatobiliari. Non nota: epatite/ittero, insufficienza epatica fatale e non fatale, colelitiasi, colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria; molto raro: eruzioni lichenoidi da farmaco; non nota: alopecia, eritema multiforme, angioedema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, disagio muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore alle estremita', mal di schiena, dolore muscoloscheletrico; molto raro: rottura muscolare; non nota: crampi muscolari, miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, tendinopatia, a volte complicata da rottura, miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)**. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: ginecomastia; non nota: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, dolore al petto, fatica, malessere, edema periferico; non nota: dolore. Esami diagnostici. Comuni: ALT e/o AST aumentate, CPK ematica aumentata; non comune: aumento della bilirubina ematica, aumento dell'acido urico nel sangue, gamma-glutamiltransferasiaumentata, il rapporto internazionale normalizzato e' aumentato, presenza di proteine nelle urine, il peso e' diminuito; non nota: fosfatasi alcalina elevata, test di funzionalita' epatica anormale. * In uno studio clinico, la miopatia si e' verificata comunemente nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ** Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM e' clinicamente caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale persistente e creatinchinasi sierica elevata, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa; miglioramento con agenti immunosoppressori (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: in uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati aumenti dei valori di ALT e/o AST (>= 3X LSN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (>=10X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse rare al farmaco. Pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta: nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18144 pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina 10/40 mg (n = 9067; per il 6% dei quali la dose e' stata titolata alla combinazione di ezetimibe e simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9077; per il 27% dei quali la dose e' stata titolata a simvastatina 80 mg), durante un follow-up mediano di 6 anni i profili di sicurezza sono risultati simili. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati pari al 10,6% per i pazienti trattati con la combinazione di ezetimibe e simvastatina e al 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1% per simvastatina; la miopatia e' stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegati con livelli sierici di CK >= 10 volte il LSN o due rilevazioni consecutive di livelli di CK >= 5 e < 10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata pari allo 0,1% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e allo 0,2% per simvastatina; la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegabili con livelli sierici di CK >= 10 volte il LSN ed evidenze di danno renale, livelli >= 5 e < 10 volte il LSN in due momenti consecutivi con evidenze di danno renale, o livelli di CK >= 10.000 UI/L senza evidenze di danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>= 3 X LSN) e' stata pari al 2,5% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e al 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati eventi avversi correlati alla colecisti nel 3,1% contro il 3,5% dei pazienti assegnati, rispettivamente, al gruppo Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e al gruppo della simvastatina.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: l'aterosclerosi e' un processo cronico e, abitualmente, l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'ipercolesterolemia primaria. Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V.: Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e' controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso della combinazione di ezetimibe e simvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali relativi alla terapia di associazione hanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMGCoA reduttasi. Comunque, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente per poter escludere un aumento pari o superiore a 2,5 volte nelle anomalie congenite rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderino una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e' controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte materno. Non e' noto se i componenti attivi di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilita'. Ezetimibe: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilita' nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilita' nell'uomo. La simvastatina non ha avuto effetti negli studi sulla fertilita' effettuati nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).
INDICAZIONI
Prevenzione di eventi cardiovascolari: Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS) precedentemente trattati o meno con una statina. Ipercolesterolemia. Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista nei casi in cui sia adatto l'uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola; pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote): Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche a ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).
INTERAZIONI
Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell'HMG- CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad esempio CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad esempio OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre, un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto "Interazioni farmacocinetiche" e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>=1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. con i fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche: le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nel seguente elenco (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del CYP3A4, per es: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. Nelfinavir), boceprivir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil: controindicato con ezetimibe e simvastatina teva B.V. altri fibrati, acido fusidico: non raccomandati con ezetimibe e simvastatina teva B.V. niacina (acido nicotinico) (> 1 g/die): per pazienti asiatici, non raccomandata con ezetimibe e simvastatina teva B.V. amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, niacina (>= 1 g/die), elbasvir, grazoprevir: non superare 10 mg /20 mg di ezetimibe e simvastatina teva B.V. al giorno. Lomitapide: nei pazienti con IF omozigote, non superare 10 mg/40 mg ezetimibe e simvastatina teva B.V. al giorno. Daptomicina: si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di ezetimibe e simvastatina teva B.V. nei pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi. Ticagrelor: non sono raccomandate dosi superiori a 10/40 mg di ezetimibe e simvastatina teva B.V. al giorno. Succo di pompelmo: evitare il succo di pompelmo quando si assume ezetimibe e simvastatina teva B.V. Effetti di altri medicinali su Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante della combinazione di ezetimibe e simvastatina (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi delle AUC di ezetimibe (9%), ezetimibe totale (26%), simvastatina (20%) e simvastatina acida (35%). (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale del colesterolo associato alle lipoproteine a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta della combinazione di ezetimibe e simvastatina alla colestiramina puo' essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >=50 ml/min e trattati con dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3-7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale, danno renale grave e in terapia con ciclosporina e diversi altri medicinali ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull'esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e ciclosporina e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. con gemfibrozil e' controindicata, mentre con altri fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Simvastatina: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4.
POSOLOGIA
Posologia. Ipercolesterolemia: il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico di ezetimibe e simvastatina va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale e' 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo associato alle lipoproteine a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve essere individualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. (vedere paragrafo 5.1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta: nello studio sulla riduzione del rischio degli eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale e' stata di 10/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose di 10/80 mg e' raccomandata solamente quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Ipercolesterolemia familiare omozigote: la dose iniziale raccomandata di ezetimibe e simvastatina per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). La combinazione ezetimibe e simvastatina puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali: la somministrazione di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve avvenire o >=2 ore prima o >=4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>=1 g/die) in concomitanza a Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: l'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti >=10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori, e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini < 10 anni: l'uso di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Compromissione epatica: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non e' raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale: nessuna modificazione della dose e' necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato >=60 ml/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min/1,73 m^2, la dose raccomandata di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e' 10 mg /20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1, e 5.2). Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione: Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. va somministrato per via orale. Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. puo' essere somministrato come dose singola alla sera.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa da 10 mg/10 mg contiene 51,631 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/20 mg contiene 113,262 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/40 mg contiene 236,524 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.