EZETIMIBE SIM SUN*30CPR10+10MG

AVVERTENZE
Miopatia/rabdomiolisi. Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Ezetimibe/simvastatina compresse contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1%. Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg /80 mg di ezetimibe/simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i goal del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10 mg/80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di ezetimibe/simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco. Nella riduzione migliorata degli esiti: lo studio internazionale sull'efficacia di Vytorin (IMPROVE-IT) 18.144 pazienti con coronaropatia e anamnesi di eventi ACS sono stati randomizzati a ricevere Ezetimibe/Simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow up mediano di 6,0 anni, l'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per Ezetimibe/Simvastatina e dello 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con CK sierica >= 10 volte il Limite Superiore della Norma (ULN) o due osservazioni consecutive di CK >= 5 volte e <10 volte il Limite Superiore della Norma. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per Ezetimibe/Simvastatina e dello 0,2% per simvastatina laddove la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con CK sierica >= 10 volte il Limite Superiore della Norma con evidenza di lesione renale, >=5 volte il Limite Superiore della Norma e <10 volte il Limite Superiore della Norma in due occasioni consecutive con evidenza di lesione renale o CK >= 10.000 UI/l senza evidenza di lesione renale. In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere le compresse da 10/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per le compresse del medicinale e 0,1% per il placebo. In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive ezetimibe/simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto. La ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poiche' cio' puo' rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiori di 5 volte il limite superiore alla norma), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.
CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gravidanza e allattamento. Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo. In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di ezetimibe/simvastatina >10 mg/40 mg.
DENOMINAZIONE
EZETIMIBE E SIMVASTATINA SUN COMPRESSE
ECCIPIENTI
Butilidrossianisolo (E320), acido citrico monoidrato (E330), croscarmellosa sodica (E468), ipromellosa (E464), lattosio monoidrato, magnesio stearato (E470b), cellulosa microcristallina (E460i), propile gallato (E310).
EFFETTI INDESIDERATI
La sicurezza di ezetimibe/simvastatina (o della somministrazione concomitante di ezetimibe/simvastatina equivalente a ezetimibe/simvastatina) e' stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune ( >= 1/10), comune ( >= 1/100, < 1/10), non comune ( >= 1/1.000, <1/100), raro ( >= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (N=2.404) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore al placebo (N=1.340). Reazioni avverse con ezetimibe/simvastatina e con incidenza superiore al placebo. Esami diagnostici. Comune: aumento di alt e/o ast; aumento della ck ematica; non comune: aumento della bilirubinemia; aumento della uricemia; aumento della gamma-glutamiltransferasi; aumento dello international normalised ratio; proteinuria; diminuzione di peso. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiro; cefalea. Patologie gastrointestinali. Non comune: dolore addominale; disturbo addominale; dolore nella porzione superiore dell'addome; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito; eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia; spasmi muscolari; debolezza muscolare; disturbo muscoloscheletrico; dolore al collo; dolore alle estremità. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia; faticabilità; malessere; edema periferico. Disturbi psichiatrici. Non comune: disturbo del sonno. Nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (N=9.595) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8.883). Reazioni avverse con ezetimibe/simvastatina e con incidenza superiore alle statine. Esami diagnostici. Comune: aumento di alt e/o ast; non comune: aumento della bilirubinemia; aumento della ck ematica; aumento della gamma- glutamiltransferasi. Patologie del sistema nervoso. Non comune: cefalea; parestesia. Patologie gastrointestinali. Non comune: distensione addominale; diarrea; secchezza della bocca; dispepsia; flatulenza; malattia da reflusso gastroesofageo; vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito; eruzione cutanea; orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia; dolore dorsale; spasmi muscolari; debolezza muscolare; dolore musculoscheletrico; dolore alle estremità. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia; dolore toracico; faticabilità; edema periferico. Disturbi psichiatrici. Non comune: insonnia. Popolazione pediatrica. In uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (>= 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (>=10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con coronaropatia e anamnesi di eventi ACS. Nello studio IMPROVE-IT, che ha coinvolto 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067; il 6% dei quali e' stato titolato a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n=9077; il 27% dei quali e' stato titolato a simvastatina 80 mg). I profili di sicurezza sono stati simili durante un periodo di follow up mediano di 6,0 anni. Le percentuali di interruzione dovuta ad esperienze avverse e' stata di 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia e' stata del 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con CK sierica >= 10 volte il Limite Superiore della Norma (ULN) o due osservazioni consecutive di CK >= 5 volte e <10 volte il Limite Superiore della Norma. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per Ezetimibe/Simvastatina e dello 0,2% per simvastatina laddove la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con CK sierica >= 10 volte il Limite Superiore della Norma con evidenza di lesione renale, >=5 volte il Limite Superiore della Norma e <10 volte il Limite Superiore della Norma in due occasioni consecutive con evidenza di lesione renale o CK >= 10.000 UI/l senza evidenza di lesione renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>=3 X LSN) e' stata 2,5% per ezetimibe/simvastatina e 2,3% per il simvastatina. Gli effetti avversi correlati alla cistifellea sono stati segnalati nel 3,1% vs. 3,5% dei pazienti assegnati rispettivamente al gruppo ezetimibe/simvastatina e simvastatina. L'incidenza di ospedalizzazione per colecistectomia e' stata di 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi nuova forma maligna) e' stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% vs. 9,5% rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi e' stata 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 volte il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4% per ezetimibe/simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite. Valori di laboratorio. In studi di somministrazione combinata, l'incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST >= 3 X LSN, valori consecutivi) e' stata di 1,7% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza. L'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'ipercolesterolemia primaria. Ezetimibe/simvastatina. Ezetimibe/simvastatina e' controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe/simvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicita' riproduttiva. Simvastatina Non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMGCoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, ezetimibe/simvastatina non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con ezetimibe/simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato stabilito che la donna non e' in gravidanza. Ezetimibe. Non sono disponibili dati di studi clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento. Ezetimibe/simvastatina e' controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se i componenti attivi di ezetimibe/simvastatina siano secreti nel latte umano. Fertilita'. Ezetimibe. Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilita' nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile o femminile. Simvastatina. Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilita' nell'uomo. La simvastatina non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile o femminile.
INDICAZIONI
Prevenzione di eventi cardiovascolari. Il medicinale e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con coronaropatia (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS), trattati o meno in precedenza con una statina. Ipercolesterolemia. Il farmaco e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola; pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote). Il medicinale e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).
INTERAZIONI
Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti. Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazione concomitante di ezetimibe/simvastatina con i fibrati non e' raccomandata. Interazioni farmacocinetiche. Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti di seguito. Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del cyp3a4 ad es. Itraconazolo; ketoconazolo; posaconazolo; voriconazolo; eritromicina; claritromicina; telitromicina; inibitori dell'hiv-proteasi (per es. Nelfinavir); boceprevir; telaprevir; nefazodone; cobicistat; ciclosporina; danazol; gemfibrozil: controindicato con ezetimibe/simvastatina. Altri fibrati; acido fusidico: non raccomandati con ezetimibe/simvastatina. Niacina (acido nicotinico) (>=1 g/die): per pazienti asiatici, non raccomandata con ezetimibe/simvastatina. Amiodarone; amlodipina; verapamil; diltiazem; niacina (>=1 g/day): non superare 10 mg/20 mg di ezetimibe/simvastatina al giorno. Lomitapide: nei pazienti con if omozigote, non superare 10 mg/40 mg di ezetimibe/simvastatina al giorno. Succo di pompelmo: evitare il succo di pompelmo quando si assume ezetimibe/simvastatina. Effetti di altri medicinali su ezetimibe/simvastatina Ezetimibe/simvastatina. Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe/simvastatina (10/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (35%). Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta di ezetimibe/simvastatina alla colestiramina puo' essere diminuita da questa interazione. Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale con danno renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di ezetimibe/simvastatina e ciclosporina e' controindicata. Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di ezetimibe/simvastatina con gemfibrozil e' controindicata e con altri fibrati non e' raccomandata. Simvastatina: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo a un incremento superiore a 10 volte dell'esposizione della simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari a 11 volte dell'esposizione della simvastatina acida. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell'HIVproteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e' controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') non e' evitabile, la terapia con ezetimibe/simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa ezetimibe/simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem. Fluconazolo: sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo.
POSOLOGIA
Posologia. Ipercolesterolemia. Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con ezetimibe/simvastatina. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico di ezetimibe/simvastatina va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale e' 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose di ezetimibe/simvastatina deve essere individualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di ezetimibe/simvastatina compresse ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Ezetimibe/simvastatina puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con coronaropatia e anamnesi di eventi ACS Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale e' stata di 10/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose di 10/80 mg e' raccomandata solo quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Ipercolesterolemia familiare omozigote La dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' di ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Ezetimibe/simvastatina puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipemizzante (ad es., LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con ezetimibe/simvastatina, la dose di ezetimibe/simvastatina non deve superare 10 mg/40 mg/die. Somministrazione concomitante con altri medicinali. La somministrazione del medicinale deve avvenire o >=2 ore prima o >=4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem in concomitanza a ezetimibe/simvastatina, la dose di ezetimibe/simvastatina non deve superare 10 mg/20 mg/die. In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>=1 g/die) in concomitanza a ezetimibe/simvastatina, la dose di ezetimibe/simvastatina non deve superare 10 mg/20 mg/die. Anziani. Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Popolazione pediatrica. L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti >=10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die. Bambini <10 anni: l'uso di ezetimibe/simvastatina non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia. L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Pazienti con compromissione epatica. Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con ezetimibe/simvastatina non e' raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9). Pazienti con danno renale. Nessuna modificazione della dose e' necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato >=60 ml/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min/1,73 m^2, la dose raccomandata di ezetimibe/simvastatina e' 10 mg /20 mg una volta al giorno alla sera. Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione. Ezetimibe/simvastatinava somministrato per via orale. Ezetimibe/simvastatina puo' essere somministrato come dose singola alla sera.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20 o 40 di simvastatina.