ENVARSUS*60CPR 1MG RP

AVVERTENZE
Con tacrolimus sono stati segnalati errori di terapia, compresa la sostituzione involontaria, o non intenzionale o senza supervisione tra leformulazioni di tacrolimus a rilascio immediato o a rilascio prolungato. Questo ha portato a reazioni avverse gravi, compreso il rigetto dell'organo trapiantato, o ad altre reazioni avverse potenzialmente dovuta a un'esposizione insufficiente o eccessiva a tacrolimus. I pazientidevono essere mantenuti in terapia con una singola formulazione di tacrolimus con il regime posologico giornaliero corrispondente; eventuali cambi della formulazione o del regime devono avvenire solo sotto l'attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi4.2 e 4.8). Per la terapia del rigetto del trapianto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori negli adulti, non vi sono ancora disponibili studi clinici per la formulazione a rilascio prolungato di Envarsus. Per la profilassi del rigetto del trapianto allogenico di cuore, polmone, pancreas o intestino negli adulti, non vi sono ancora dati clinici disponibili per Envarsus. Durante il periodo iniziale post-trapianto, e' richiesto il monitoraggio di routine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico e oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare il potassio),test di funzionalita' epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Sesi osservano variazioni clinicamente significative, devono essere presi in considerazione opportuni aggiustamenti del regime immunosoppressivo. Sostanze con potenzialita' di interazione: in considerazione della potenzialita' di interazioni farmacologiche che determinano reazioniavverse gravi, compresi rigetto o tossicita', gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 devono essere co-somministrati con tacrolimus solo previa consultazione con uno specialista in trapianti (vedere paragrafo4.5). Inibitori del CYP3A4: l'uso concomitante con inibitori del CYP3A4 puo' aumentare le concentrazioni ematiche di tacrolimus, con conseguente possibilita' di reazioni avverse gravi, tra cui nefrotossicita',neurotossicita' e prolungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda dievitare l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (quali ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrolimus. Se l'uso e' inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co-somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, peraggiustare la dose di tacrolimus se appropriato al fine di mantenere un'esposizione costante a tacrolimus. Devono essere inoltre monitoratiattentamente la funzionalita' renale, l'ECG incluso l'intervallo QT ele condizioni cliniche del paziente. L'aggiustamento della dose deve essere basato sulla singola situazione di ciascun paziente. Potrebbe rendersi necessaria una diminuzione immediata della dose all'inizio deltrattamento (vedere paragrafo 4.5). Analogamente, l'interruzione di inibitori del CYP3A4 puo' influire sulla velocita' del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche subterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti. Induttori del CYP3A4: l'uso concomitante con induttori del CYP3A4 puo' diminuire le concentrazioni ematiche di tacrolimus, aumentando potenzialmente il rischio di rigetto deltrapianto. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (quali rifampicina, fenitoina, carbamazepina) con tacrolimus. Se l'uso e' inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co-somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista intrapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato, al fine di mantenere un'esposizione costante a tacrolimus. Deve essere inoltre monitorata attentamente la funzionalita' dell'organo trapiantato (vedere paragrafo 4.5). Analogamente, l'interruzione di induttori del CYP3A4 puo' influire sulla velocita' del metabolismo di tacrolimus, conconseguenti concentrazioni ematiche sovraterapeutiche di tacrolimus, epertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti. Glicoproteina-P: si deve usare cautela quandotacrolimus e' somministrato in concomitanza con farmaci che inibisconola glicoproteina-P, in quanto puo' verificarsi un aumento dei livellidi tacrolimus. I livelli di tacrolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorati attentamente. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). Preparazioni di origine vegetale: l'assunzione dipreparati di erboristeria contenenti l'iperico (erba di San Giovanni,Hypericum perforatum) deve essere evitata durante la somministrazionedi tacrolimus, a causa del rischio di interazioni che portano a una riduzione sia delle concentrazioni ematiche che dell'effetto terapeuticodi tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). Altre interazioni: la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitataed e' necessario prestare attenzione nel somministrare tacrolimus a pazienti che hanno ricevuto ciclosporina in precedenza (vedere paragrafi4.2 e 4.5). E' necessario evitare un'assunzione elevata di potassio odi diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5). L'associazione di tacrolimus con sostanze note per i loro effetti neurotossici possono aumentare il rischio di manifestazione di tali effetti (vedere paragrafo 4.5). Vaccinazione: gli immunosoppressori possono influire sulla risposta alle vaccinazioni, e le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con tacrolimus possono essere meno efficaci. L'usodei vaccini vivi attenuati deve essere evitato. Nefrotossicita': tacrolimus puo' causare compromissione della funzionalita' renale nei pazienti post-trapianto. La compromissione renale acuta senza intervento attivo puo' evolvere in compromissione renale cronica. I pazienti con funzionalita' renale compromessa devono essere monitorati attentamente perche' puo' rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Immunosoppressori, inibitori della calcineurina.
CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C. Conservare nell'involucro di alluminio originale per proteggere il medicinale dalla luce.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilita' ad altri macrolidi.
DENOMINAZIONE
ENVARSUS COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO
ECCIPIENTI
Ipromellosa, lattosio monoidrato, macrogol 6000, poloxamer 188, magnesio stearato, acido tartarico (E334), idrossitoluene butilato (E321), dimeticone 350.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse riportate piu'comunemente per tacrolimus (verificatesi in > 10% dei pazienti) sonotremore, compromissione renale, stato di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e insonnia. Elenco delle reazioni avverse. La frequenza delle reazioni avverse e' definita come segue: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1 000, <1/100), raro (>=1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), nonnota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. Infezioni edinfestazioni: spesso i pazienti che ricevono tacrolimus sono maggiormente a rischio di infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi). Il decorso di malattie infettive preesistenti puo' risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi in forma sia generalizzata che localizzata. Casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virusBK, cosi' come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC, sono stati riportati in pazienti trattati conimmunosoppressori, compreso tacrolimus. Tumori benigni, maligni e nonspecificati (inclusi cisti e polipi): i pazienti trattati con terapieimmunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV, tumori cutanei e sarcoma di Kaposi. Disturbi del sistema immunitario: in pazienti in terapia con tacrolimus sonostate osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere paragrafo4.4). Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia, anomalie nell'ematocrito, leucocitosi; non comune: coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento, microangiopatia trombotica; raro: porporatrombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia; non nota: aplasia specifica della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica, neutropeniafebbrile. Patologie endocrine. Raro: irsutismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: diabete mellito, condizioni iperglicemiche, iperkaliemia; comune: anoressia, acidosi metabolica, altrealterazioni degli elettroliti, iponatriemia, sovraccarico di liquidi,iperuricemia, ipomagnesemia, ipokaliemia, ipocalcemia, appetito ridotto, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipofosfatemia; non comune: disidratazione, ipoglicemia, ipoproteinemia, iperfosfatemia. Disturbi psichiatrici. Molto comune: insonnia; comune: stato confusionale e disorientamento, depressione, sintomi di ansia, allucinazione, disturbi mentali, umore depresso, alterazioni e turbe dell'umore, incubo; non comune: disturbo psicotico. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea, tremore; comune: disturbi del sistema nervoso, convulsioni, alterazioni della coscienza, neuropatie periferiche,capogiro, parestesia e disestesia, deficit di scrittura; non comune: encefalopatia, emorragie e accidenti cerebrovascolari nel sistema nervoso centrale, coma, alterazioni della parola e del linguaggio, paralisie paresi, amnesia; raro: ipertono; molto raro: miastenia; non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (pres). Patologie dell'occhio. Comune: disturbi oculari, visione offuscata, fotofobia; non comune: cataratta; raro: cecita'; non nota: neuropatia ottica. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: tinnito; non comune: ipoacusia; raro: sordita' neurosensoriale; molto raro: udito compromesso. Patologie cardiache. Comune: coronaropatia ischemica, tachicardia; non comune: insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari e arresto cardiaco,aritmie sopraventricolari, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, palpitazioni; raro: versamento pericardico; molto raro: torsioni di punta. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione; comune: eventi tromboembolici e ischemici, disturbi ipotensivi vascolari, emorragia, disturbi vascolari periferici; non comune: trombosi venosa profonda di unarto, shock, infarto. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: disturbi del parenchima polmonare, dispnea, versamento pleurico, tosse, faringite, congestione nasale e infiammazione; non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell'apparato respiratorio, asma; raro: sindrome da distress respiratorio acuto. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, nausea, comune: segni e sintomi gastrointestinali, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, ascite, stomatite e ulcera, stipsi, segni e sintomi di dispepsia, flatulenza, gonfiore e distensione, feci liquide; non comune: pancreatite acutae cronica, peritonite, ileo paralitico, reflusso gastroesofageo, svuotamento gastrico compromesso; raro: pseudocisti pancreatica, ileo subocclusivo. Patologie epatobiliari. Comune: disordini delle vie biliari,danno epatocellulare ed epatite, colestasi e ittero; raro: malattia veno- occlusiva epatica, trombosi dell'arteria epatica; molto raro: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash, prurito, alopecia, acne, sudorazione aumentata; non comune: dermatite, fotosensibilita'; raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di lyell); molto raro: sindrome di stevens-johnson. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, lombalgia, crampi muscolari, dolore agli arti; non comune: artropatie; raro: mobilita' diminuita; patologie renali e urinarie. Molto comune: danno renale; comune: insufficienza renale, insufficienza renaleacuta, nefropatia tossica, necrosi tubulorenale, anomalie urinarie, oliguria, sintomi uretrali e vescicali; non comune: sindrome emoliticauremica, anuria; molto raro: nefropatia, cistite emorragica. Patologiedell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: dismenorreae sanguinamento dell'utero. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: disturbi febbrili, dolore e fastidio, stati di astenia, edema, alterazione della percezione della temperatura; non comune: sindrome simil-influenzale, sensazione di agitazione, sensazione di anormalita', insufficienza multiorgano, sensazionedi oppressione toracica, intolleranza alla temperatura; raro: caduta,ulcera, costrizione toracica, sete; molto raro: tessuto adiposo aumentato.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: i dati raccolti nelle donne hanno dimostrato che tacrolimus attraversa la placenta. Esiste un rischio di iperkaliemia nel neonato (ad esempio incidenza nei neonati di 7,2%, ovvero 8 su 111) che tende a normalizzarsi spontaneamente. La terapia con tacrolimus nelle donne in gravidanza puo' essere considerata se non esistono alternative piu' sicure, e se il beneficio percepito giustifica il rischio potenziale per il feto. Nell'eventualita' di esposizione in utero, si raccomanda il monitoraggio del neonato per controllare l'esordio dei potenzialieventi avversi di tacrolimus (in particolare, gli effetti renali). Risultati di uno studio non interventistico post-autorizzativo sulla sicurezza [EUPAS37025] In uno studio post-autorizzativo sulla sicurezza sono state analizzate 2 905 gravidanze incluse nel registro TransplantPregnancy Registry International (TPRI, Registro internazionale di trapianti in gravidanza) per valutare gli esiti della gravidanza in donnetrattate con tacrolimus (383 gravidanze riportate prospetticamente, in particolare 247 pazienti con trapianto di rene e 136 pazienti con trapianto di fegato) e in donne trattate con altri immunosoppressori. Sulla base di dati limitati (289 gravidanze riportate prospetticamente con esposizione a tacrolimus nel primo trimestre), i risultati dello studio non hanno indicato un maggior rischio di malformazioni importanti. Tra le donne trattate con tacrolimus rispetto a quelle trattate conimmunosoppressori alternativi si e' osservata una prevalenza piu' elevata di aborto spontaneo. Tra le pazienti riceventi un trapianto di rene si e' osservata anche una prevalenza piu' elevata di pre-eclampsia nelle donne che sono state trattate con tacrolimus. Tuttavia, nel complesso, le evidenze per trarre conclusioni sul rischio di questo tipo diesiti erano insufficienti. Tra le pazienti riceventi un trapianto direne e un trapianto di fegato esposte a tacrolimus, il 45%-55% dei nati vivi era prematuro, con un 75%-85% avente un peso alla nascita nellanorma per l'eta' gestazionale. Risultati analoghi sono stati osservati per altri immunosoppressori, sebbene le conclusioni siano state ostacolate da evidenze limitate. Nei ratti e nei conigli tacrolimus ha causato tossicita' embrio-fetale a dosi che hanno dimostrato tossicita' materna (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: sulla base dei dati nell'uomo, tacrolimus e' escreto nel latte materno. Poiche' non e' possibile escludere effetti negativi sul neonato, le donne in terapia con Envarsus non devono allattare con latte materno. Fertilita': nel ratto e'stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilita' maschile, sotto forma di riduzione della conta e della motilita' spermatiche (vedere paragrafo 5.3).
INDICAZIONI
Profilassi del rigetto del trapianto negli adulti riceventi trapiantoallogenico di rene o di fegato. Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori nei pazienti adulti.
INTERAZIONI
Interazioni metaboliche: il tacrolimus disponibile a livello sistemicoviene metabolizzato dal CYP3A4 epatico. Inoltre, vi e' evidenza di unmetabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nella parete intestinale. L'uso concomitante di medicinali o preparazioni di origine vegetale noti per inibire o per indurre il CYP3A4 puo' influire sul metabolismo di tacrolimus e, quindi, aumentarne o ridurne i livelli ematici.Analogamente, l'interruzione di tali prodotti o di preparazioni di origine vegetale puo' influire sulla velocita' del metabolismo di tacrolimus e di conseguenza sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Studi di farmacocinetica hanno indicato che l'aumento nelle concentrazioni ematiche di tacrolimus quando co-somministrato con inibitori del CYP3A4 e' principalmente il risultato dell'aumento nella biodisponibilita' orale di tacrolimus dovuto all'inibizione del metabolismo gastrointestinale. L'effetto sulla clearance epatica e' meno pronunciato. Si raccomanda vivamente di monitorare da vicino le concentrazioni ematiche di tacrolimus sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, nonche' di monitorare la funzionalita' dell'organo trapiantato, il prolungamento del QT (con ECG), la funzionalita' renale e gli altri effettiindesiderati inclusa la neurotossicita', quando sostanze in grado dialterare il metabolismo del CYP3A4 vengano utilizzate simultaneamentee di aggiustare o interrompere la dose di tacrolimus se appropriato per mantenere un'esposizione costante a tacrolimus (vedere paragrafi 4.2e 4.4) Analogamente, i pazienti devono essere monitorati attentamentequando tacrolimus e' usato in concomitanza con piu' sostanze che influiscono sul CYP3A4 perche' gli effetti sull'esposizione a tacrolimus potrebbero essere potenziati o contrastati. Gli esempi di interazioni farmacologiche non sono esaustivi o onnicomprensivi e pertanto deve essere consultata la documentazione relativa a ciascun farmaco co-somministrato con tacrolimus per informazioni relative alla via di metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere in caso di co-somministrazione. La somministrazione concomitante di tacrolimus con un inibitore del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mammalian target of rapamycin, mTOR) (ad esempio sirolimus, everolimus) puo' aumentare il rischio di microangiopatiatrombotica (inclusa porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico uremica) (vedere paragrafo 4.4). Un elevato apporto di potassioo diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio amiloride, triamterene o spironolattone) deve essere evitato, poiche' il trattamento contacrolimus puo' essere associato a iperkaliemia o puo' aumentare l'iperkaliemia preesistente (vedere paragrafo 4.4). Si deve prestare attenzione quando tacrolimus e' co-somministrato con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), in quanto e' noto che trimetoprim agisce come undiuretico risparmiatore di potassio, come l'amiloride. Si raccomanda un attento monitoraggio del potassio sierico. Effetto di tacrolimus sulmetabolismo di altri medicinali: tacrolimus e' un noto inibitore delCYP3A4, pertanto il suo uso concomitante con altri medicinali noti peressere metabolizzati dal CYP3A4 puo' influire sul metabolismo di talimedicinali. L'emivita della ciclosporina viene prolungata in caso disomministrazione concomitante di tacrolimus. Inoltre, sono possibili effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per queste ragioni, la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non e' raccomandata, ed e' necessario prestare attenzione nel somministrare tacrolimus apazienti che hanno ricevuto ciclosporina in precedenza (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). E' stato dimostrato che tacrolimus accresce i livelliematici della fenitoina. Poiche' tacrolimus puo' ridurre la clearancedei contraccettivi a base di steroidi, con conseguente aumentata esposizione ormonale, e' necessario prestare molta attenzione al momento didecidere le misure contraccettive da adottare. Le conoscenze disponibili sulle interazioni fra tacrolimus e le statine sono limitate. I dati clinici suggeriscono che la farmacocinetica delle statine e' in granparte invariata con la somministrazione concomitante di tacrolimus. Idati derivanti dagli studi nell'animale hanno mostrato che tacrolimuspuo' potenzialmente ridurre la clearance e aumentare l'emivita di pentobarbital e di antipirina. Acido micofenolico: si deve usare cautelaquando nella terapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che e' privo di questo effetto, poiche' cio' potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico. I medicinali che interferiscono con il circolo enteroepatico dell'acido micofenolico hannoil potenziale di ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acidomicofenolico. Il monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico puo' essere appropriato quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus oviceversa. Altre interazioni che possono portare ad effetti clinicamente negativi: gli immunosoppressori possono influire sulla risposta alle vaccinazioni, e le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con tacrolimus possono essere meno efficaci. L'uso dei vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.
POSOLOGIA
Envarsus e' una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera. La terapia con tacrolimus richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato e attrezzato. La prescrizione di questo medicinale e le eventuali modifiche della terapia immunosoppressiva devono essere iniziate unicamente da medici con esperienzanella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti trapiantati. Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato o a rilascio prolungato e' pericoloso. Cio' puo' portare al rigetto dell'organo o a unaumento dell'incidenza di reazioni avverse, compresa un'immunosoppressione scarsa o eccessiva, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una singola formulazione di tacrolimus conil regime posologico giornaliero corrispondente; eventuali cambi dellaformulazione o del regime devono avvenire solo con l'attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Dopo il passaggio ad una qualsiasi formulazione alternativa, e' necessario effettuare un monitoraggio terapeutico del farmaco, con aggiustamenti della dose per assicurare il mantenimento dell'esposizione sistemicaa tacrolimus. Posologia: le dosi iniziali raccomandate, riportate sotto, devono servire soltanto come indicazione generale. Nella fase iniziale del periodo post-operatorio tacrolimus viene normalmente somministrato in associazione ad altri immunosoppressori. La dose puo' variarein base al regime immunosoppressivo prescelto. Il dosaggio di Envarsus deve basarsi principalmente sulle valutazioni dei segni clinici di rigetto e sulla tollerabilita' del singolo paziente, coadiuvate dal monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito il paragrafo "Monitoraggio terapeutico del farmaco"). Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere considerata una modifica del regime immunosoppressivo. Poiche' tacrolimus e' una sostanza caratterizzata da bassa clearance, gli aggiustamenti della dose possono richiedere diversi giorni prima che venga raggiunto lo steady state. Per impedire il rigetto del trapianto, e' necessario mantenere l'immunosoppressione; di conseguenza,non e' possibile indicare alcun limite per la durata della terapia orale. Solitamente le dosi di Envarsus vengono ridotte nel periodo successivo al trapianto. I cambiamenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono alterare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessita' di ulteriori aggiustamenti della dose. Dose dimenticata: un'eventuale dose dimenticata deve essere assunta dal paziente non appenapossibile, il giorno stesso. Il paziente non deve assumere una dose doppia il giorno successivo. Profilassi del rigetto del trapianto di rene: la terapia con Envarsus deve iniziare con una dose pari a 0,17 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare entro 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico. Profilassi del rigetto del trapianto di fegato: la terapia con Envarsus deve iniziare con una dose pari a 0,11-0,13 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciareentro 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico. Trasferimento dei pazienti trattati con Prograf o Advagraf ad Envarsus - trapianto allogenico: Envarsus non e' intercambiabile, a parita' di dose, con altrimedicinali esistenti che contengono tacrolimus (a rilascio immediatoo a rilascio prolungato). I pazienti sottoposti a trapianto allogenico, in terapia di mantenimento con Prograf (a rilascio immediato) due volte al giorno, o con Advagraf (una volta al giorno), che richiedono ilpassaggio ad Envarsus una volta al giorno, devono essere trasferiti su una base di dose giornaliera totale di 1:0,7 (mg:mg); pertanto, la dose di mantenimento di Envarsus deve essere inferiore del 30% alla dose di Prograf o Advagraf. In pazienti stabilizzati trasferiti da tacrolimus in formulazioni a rilascio immediato (due volte al giorno) ad Envarsus (una volta al giorno) su una base di dose giornaliera totale di1:0,7 (mg:mg), l'esposizione media sistemica a tacrolimus (AUC 0-24) e' stata simile a quella di tacrolimus a rilascio immediato. Il rapporto fra i livelli di valle di tacrolimus (C 24) e l'esposizione sistemica (AUC 0-24) per Envarsus e' simile a quello di tacrolimus a rilascioimmediato. Non sono stati condotti studi sul trasferimento dei pazienti da Advagraf ad Envarsus; tuttavia, i dati dai volontari sani fanno pensare che sia applicabile lo stesso tasso di conversione rispetto altrasferimento da Prograf a Envarsus. Nel trasferimento da formulazionidi tacrolimus a rilascio immediato (ad esempio Prograf capsule) o daAdvagraf capsule a rilascio prolungato ad Envarsus, i livelli di valledi tacrolimus devono essere misurati prima del trasferimento stesso ed entro due settimane dal trasferimento. Devono essere effettuati aggiustamenti della dose per assicurare il mantenimento di un'esposizionesistemica analoga dopo il passaggio. Si ricorda che i pazienti di etnia nera possono richiedere una dose superiore per raggiungere i livellidi valle desiderati. Conversione da ciclosporina a tacrolimus: e' necessario procedere con attenzione nel trasferimento dei pazienti dallaterapia con ciclosporina alla terapia a base di tacrolimus (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus inassociazione non e' consigliata. La terapia con tacrolimus deve essere iniziata dopo avere preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. La somministrazione deve essere ritardata in presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina. Nella pratica, la terapia a base di tacrolimus viene avviata da 12 a 24 ore dopo l'interruzione della ciclosporina. Il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina deve continuare anche dopola conversione alla nuova terapia, in quanto la clearance della ciclosporina puo' esserne influenzata. Trattamento del rigetto del trapianto allogenico: per gestire gli episodi di rigetto sono stati utilizzatil'aumento del dosaggio di tacrolimus, l'associazione di terapie supplementari con corticosteroidi e l'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Se si riscontrano segni di tossicita' quali reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.8), puo' esserenecessario ridurre la dose di Envarsus.
PRINCIPI ATTIVI
Envarsus 0,75 mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 0,75 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 41,7 mg di lattosiomonoidrato. Envarsus 1 mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 1 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 41,7 mg di lattosio monoidrato. Envarsus 4 mg compresse a rilascio prolungato: ognicompressa a rilascio prolungato contiene 4 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 104 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedereparagrafo 6.1.