ENTRESTO*56CPR RIV 97MG+103MG

AVVERTENZE
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): l'associazione di sacubitril/valsartan con un ACE inibitore e' controindicata a causa dell'aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo4.3). Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato fino a 36 ore dopol'assunzione dell'ultima dose della terapia con ACE inibitore. Se iltrattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia conACE inibitore non deve essere iniziata fino a 36 ore dopo l'assunzionedell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e4.5). L'associazione di sacubitril/valsartan con inibitori diretti della renina come aliskiren non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.5).L'associazione di sacubitril/valsartan con medicinali contenenti aliskiren e' controindicata in pazienti con diabete mellito o in pazienti con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m^2) (vedere paragrafi4.3 e 4.5). Entresto contiene valsartan e pertanto non deve essere co-somministrato con un altro medicinale contenente ARB (vedere paragrafi4.2 e 4.5). Ipotensione: il trattamento non deve essere iniziato a meno che il valore della PAS sia >=100 mmHg per pazienti adulti o PAS >=5^o percentile per l'eta' del paziente pediatrico. I pazienti con PASinferiore a questi valori non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.1). Sono stati riportati casi di ipotensione sintomatica in pazienti adulti trattati con sacubitril/valsartan durante gli studi clinici (vedere paragrafo 4.8), specialmente in pazienti di eta' >=65 anni, in pazienti con malattia renale e in pazienti con bassa PAS (<112 mmHg). Quando si inizia la terapia o durante la titolazione della dose di sacubitril/valsartan, la pressione del sangue deve essere monitorata di routine. Se si verifica ipotensione, si raccomanda una temporanea riduzione della dose o la sospensione di sacubitril/valsartan (vedere paragrafo 4.2). Si deve considerare un aggiustamento del dosaggio dei diuretici, degli antipertensivi concomitanti e il trattamento di altre cause di ipotensione (es. ipovolemia). E' piu' probabile che l'ipotensione sintomatica insorga se il paziente e' stato volume depleto, es. da terapia diuretica, restrizioni saline dietetiche, diarrea o vomito. La deplezione di sodio e/o volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con sacubitril/valsartan, tuttavia, tale azione correttivadeve essere attentamente valutata rispetto al rischio di un sovraccarico di volume. Compromissione renale: la valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca deve comprendere sempre l'esame della funzione renale. I pazienti con compromissione renale da lieve a moderata sono piu' a rischio di sviluppare ipotensione (vedere paragrafo 4.2). C'e' un'esperienza clinica molto limitata in pazienti con grave compromissione renale (GFR stimata<30 ml/min/1,73m^2) e questi pazienti possono presentare il rischio piu' elevato di ipotensione (vedere paragrafo 4.2).Non vi e' esperienza in pazienti con malattia renale allo stadio terminale e l'uso di sacubitril/valsartan non e' raccomandato. Peggioramento della funzione renale: l'uso di sacubitril/valsartan puo' essere associato a una diminuzione della funzione renale. Il rischio puo' essere ulteriormente aumentato dalla disidratazione o dall'uso concomitantedi farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere paragrafo 4.5). La riduzione della dose deve essere considerata nei pazienti che sviluppano una diminuzione clinicamente significativa della funzione renale. Iperkaliemia: il trattamento non deve essere iniziato se il livello sierico di potassio e' >5,4 mmol/l in pazienti adulti e >5.3 mmol/l in pazienti pediatrici. L'uso di sacubitril/valsartan puo' essere associato a un aumento del rischio di iperkaliemia, anche se puo' verificarsi ipokaliemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico, specialmente nei pazienti che presentano fattori di rischio come compromissione renale, diabete mellito o ipoaldosteronismo o sono in dieta ad alto contenuto di potassio o in trattamentocon antagonisti dei mineralcorticoidi (vedere paragrafo 4.2). Se i pazienti manifestano un'iperkaliemia clinicamente rilevante, si raccomanda l'aggiustamento della dose dei medicinali concomitanti o la temporanea riduzione della dose o la sospensione. Se il livello di potassio sierico e' >5,4 mmol/l, si deve considerare l'interruzione. Angioedema:e' stato riportato angioedema in pazienti trattati con sacubitril/valsartan. Se si manifesta angioedema, sacubitril/valsartan deve essere immediatamente sospeso e si deve instaurare una terapia appropriata e il monitoraggio fino a risoluzione completa e permanente dei segni e sintomi. Non deve essere piu' somministrato. In casi di angioedema confermato dove il gonfiore e' stato limitato al viso e alle labbra, in generale la condizione si e' risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell'alleviare i sintomi. L'angioedema associato a edema della laringe puo' essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare l'ostruzione delle vie aeree, si deve subito somministrare una terapia appropriata, es. soluzione di adrenalina 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml)per via sottocutanea e/o misure necessarie per assicurare la pervieta' delle vie aeree. Non sono stati studiati pazienti con una precedentestoria di angioedema. Poiche' essi possono essere a maggior rischio di angioedema, si raccomanda cautela se sacubitril/valsartan e' usato in questi pazienti. Sacubitril/valsartan e' controindicato in pazienticon una storia nota di angioedema associato a precedente terapia con ACE inibitore o ARB o con angioedema ereditario o idiopatico (vedere paragrafo 4.3). I pazienti di razza nera hanno una maggiore suscettibilita' a sviluppare angioedema (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con stenosi dell'arteria renale: sacubitril/valsartan puo' aumentare i livellidi urea ematica e di creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale o unilaterale dell'arteria renale. In pazienti con stenosi dell'arteria renale si richiede cautela e si raccomanda il monitoraggio della funzione renale. Pazienti con classificazione funzionale "New York Heart Association" (NYHA) IV: si deve usare cautela quando si inizia iltrattamento con sacubitril/valsartan nei pazienti con classificazionefunzionale NYHA IV a causa della limitata esperienza clinica in questa popolazione. Peptide natriuretico di tipo B (BNP): il BNP non e' unmarcatore adeguato dell'insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con sacubitril/valsartan perche' e' un substrato della neprilisina (vedere paragrafo 5.1).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina; bloccanti del recettore dell'angiotensina II (ARBs).
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita'.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; uso concomitante di ACE inibitori (vedereparagrafi 4.4 e 4.5). Entresto non deve essere somministrato fino a 36 ore dopo la sospensione della terapia con ACE inibitore; storia notadi angioedema correlato a precedente terapia con ACE inibitore o ARB(vedere paragrafo 4.4); angioedema ereditario o idiopatico (vedere paragrafo 4.4); uso concomitante di medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o in pazienti con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m^2) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi (vedere paragrafo 4.2); secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
DENOMINAZIONE
ENTRESTO COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, crospovidone, tipo A, magnesio stearato, talco, silice colloidale anidra. Rivestimento. Entresto 24 mg/26 mg compresse rivestite con film: ipromellosa, tipo di sostituzione 2910 (3 mPa-s), titanio diossido (E171), macrogol (4000), talco, ferroossido rosso (E172), ferro ossido nero (E172). Entresto 49 mg/51 mg compresse rivestite con film: ipromellosa, tipo di sostituzione 2910 (3mPa-s), titanio diossido (E171), macrogol (4000), talco, ferro ossidorosso (E172), ferro ossido giallo (E172). Entresto 97 mg/103 mg compresse rivestite con film: ipromellosa, tipo di sostituzione 2910 (3 mPa-s), titanio diossido (E171), macrogol (4000), talco, ferro ossido rosso (E172), ferro ossido nero (E172).
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu' frequentemente riportate in adulti durante il trattamento con sacubitril/valsartan sono state ipotensione (17,6%), iperkaliemia (11,6%) e compromissione renale (10,1%) (vedere paragrafo 4.4). E' stato riportato angioedema in pazienti trattati con sacubitril/valsartan (0,5%) (vedere la descrizione di eventi avversi selezionati). Elenco delle reazioni avverse. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e in ordini di frequenza, partendo dalle piu' frequenti,utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1 000, <1/100); raro (>=1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordinedecrescente di gravita'. Elenco delle reazioni avverse. Patologie delsistema emolinfopoietico. Comune: anemia. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilita'. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperkaliemia*; comune: ipokaliemia, ipoglicemia; non comune: iponatriemia. Disturbi psichiatrici. Raro: allucinazioni**, disturbi del sonno; molto raro: paranoia. Patologie del sistemanervoso. Comune: capogiro, cefalea, sincope; non comune: capogiro posturale. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: vertigini. Patologie vascolari. Molto comune: ipotensione*; comune: ipotensione ortostatica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: tosse. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea, nausea, gastrite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea, angioedema*. Patologie renali e urinarie. Molto comune: compromissione renale*; comune: insufficienza renale (insufficienzarenale, insufficienza renale acuta). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: affaticamento, astenia. *Vedere la descrizione di reazioni avverse selezionate. **Allucinazioni visive ed uditive incluse. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Angioedema: angioedema e' stato riportato in pazienti trattaticon sacubitril/valsartan. Nello studio PARADIGM- HF, angioedema e' stato riportato nello 0,5% dei pazienti trattati con sacubitril/valsartan rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con enalapril. Una maggioreincidenza di angioedema e' stata osservata nei pazienti di razza neratrattati con sacubitril/valsartan (2,4%) e enalapril (0,5%) (vedere paragrafo 4.4). Iperkaliemia e potassio sierico: nello studio PARADIGM-HF, iperkaliemia e concentrazioni di potassio sierico >5,4 mmol/l sonostate riportate nell'11,6% e nel 19,7% dei pazienti trattati con sacubitril/valsartan e nel 14,0% e nel 21,1% dei pazienti trattati con enalapril, rispettivamente. Pressione arteriosa: nello studio PARADIGM-HF, ipotensione e pressione arteriosa sistolica bassa clinicamente rilevante (<90 mmHg e diminuzione dal basale >20 mmHg) sono state riportatenel 17,6% e nel 4,76% dei pazienti trattati con sacubitril/valsartanrispetto all'11,9% e il 2,67% dei pazienti trattati con enalapril, rispettivamente. Compromissione renale: nello studio PARADIGM- HF, una compromissione renale e' stata riportata nel 10,1% dei pazienti trattaticon sacubitril/valsartan e nell'11.5% dei pazienti trattati con enalapril. Popolazione pediatrica: la sicurezza di sacubitril/valsartan e'stata confermata nello studio PANORAMA-HF, studio di 52 settimane, randomizzato, di controllo attivo verso enalapril, su 375 pazienti pediatrici con insufficienza cardiaca (IC) di eta' da 1 mese a <18 anni. Ilprofilo di sicurezza in pazienti pediatrici di eta' da 1 mese a <18 anni che hanno ricevuto il trattamento con sacubitril/valsartan e' statosimile a quello osservato nei pazienti adulti. I dati di sicurezza inpazienti di eta' da 1 mese a <1 anno sono stati limitati. I dati di sicurezza disponibili in pazienti pediatrici con compromissione epaticamoderata o con compromissione renale da moderata a severa sono limitati. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: l'uso di sacubitril/valsartan non e' raccomandato duranteil primo trimestre di gravidanza ed e' controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Valsartan:l'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicita' a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non puo' essere esclusoun piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con ARBs, un simile rischio puo' esistere per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ARB. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ARBs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. E' noto che l'esposizione alla terapia con ARBs durante il secondo e terzo trimestre inducetossicita' fetale nell'uomo (ridotta funzione renale, oligoidramnios,ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicita' neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Se dovesse verificarsi un'esposizione ad ARBs dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomandaun controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I neonatile cui madri abbiano assunto ARBs devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafo 4.3). Sacubitril: non vi sono dati sull'uso di sacubitril in donne in gravidanza. Studi in animali hanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sacubitril/valsartan: non vi sono dati sull'uso di sacubitril/valsartan in donne in gravidanza. Studi in animali con sacubitril/valsartanhanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: non e' noto se sacubitril/valsartan sia escreto nel latte materno. I componenti di Entresto, sacubitril e valsartan, sono stati escreti nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). A causa del potenziale rischio di reazioni avverse in neonati/infanti allattati, questo non e' raccomandato durante l'allattamento. Si deve deciderese rinunciare all'allattamento al seno o sospendere la somministrazione di Entresto durante l'allattamento, tenendo in considerazione l'importanza del trattamento con sacubitril/valsartan per la madre. Fertilita': non vi sono dati disponibili sull'effetto di sacubitril/valsartansulla fertilita' umana. Non e' stata dimostrata alcuna compromissionedella fertilita' in studi con il medicinale nei ratti di sesso maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).
INDICAZIONI
Insufficienza cardiaca nell'adulto: Entresto e' indicato in pazienti adulti per il trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica cronica con ridotta frazione di eiezione (vedere paragrafo 5.1). Insufficienza cardiaca pediatrica: Entresto e' indicato in bambini ed adolescenti da un anno di eta' in poi per il trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica cronica con disfunzione sistolica ventricolare sinistra (vedere paragrafo 5.1).
INTERAZIONI
Interazioni con conseguente controindicazione ACE inibitori: l'uso concomitante di sacubitril/valsartan e ACE inibitori e' controindicato inquanto l'inibizione concomitante della neprilisina (NEP) e dell'ACE puo' aumentare il rischio di angioedema. Sacubitril/valsartan non deveessere iniziato fino a 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose dellaterapia con ACE inibitore. La terapia con ACE inibitore non deve essere iniziata fino a 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Aliskiren: l'uso concomitante di sacubitril/valsartan e medicinali contenenti aliskiren e' controindicato in pazienti con diabete mellito o in pazienti con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m^2) (vedere paragrafo 4.3). L'associazione di sacubitril/valsartan con inibitori diretti della renina come aliskiren non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La combinazione di sacubitril/valsartan con aliskiren e' potenzialmente associata auna maggiore frequenza di reazioni avverse come ipotensione, iperkaliemia e diminuzione della funzione renale (inclusa insufficienza renaleacuta) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Interazioni con conseguente usoconcomitante non raccomandato: sacubitril/valsartan contiene valsartane pertanto non deve essere co-somministrato con un altro medicinale contenente ARB (vedere paragrafo 4.4). Interazioni che richiedono precauzioni. Substrati di OATP1B1 e OATP1B3, es. statine: dati in vitro indicano che sacubitril inibisce i trasportatori OATP1B1 e OATP1B3. Entresto puo' pertanto aumentare l'esposizione sistemica dei substrati di OATP1B1 e OATP1B3 come le statine. La co-somministrazione di sacubitril/valsartan ha aumentato la Cmax di atorvastatina e dei suoi metabolitifino a 2 volte e l'AUC fino a 1,3 volte. Si deve prestare cautela quando sacubitril/valsartan e' co- somministrato con le statine. Quando simvastatina e Entresto sono stati co-somministrati, non sono state osservate interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti. Inibitori della PDE5 incluso sildenafil: in pazienti con ipertensione l'aggiuntadi una dose singola di sildenafil a sacubitril/valsartan allo stato stazionario e' stata associata a una riduzione della pressione arteriosasignificativamente maggiore rispetto alla sola somministrazione di sacubitril/valsartan. Pertanto si deve prestare cautela quando si iniziasildenafil o un altro inibitore della PDE5 in pazienti trattati con sacubitril/valsartan. Potassio: l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (triamterene, amiloride), di antagonisti dei mineralcorticoidi (es. spironolattone, eplerenone), di integratori del potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri agenti (come eparina) puo' portare ad aumenti del potassio e della creatinina sierica. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico se sacubitril/valsartan e' co-somministrato con questi agenti (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2): in pazienti anziani, in pazientivolume depleti (inclusi quelli in terapia con diuretici) o in pazienti con funzione renale compromessa, l'uso concomitante di sacubitril/valsartan e FANS puo' portare a un aumento del rischio di peggioramentodella funzione renale. Pertanto si raccomanda il monitoraggio della funzione renale quando si inizia o si modifica il trattamento di sacubitril/valsartan in pazienti che stanno assumendo in concomitanza FANS (vedere paragrafo 4.4). Litio: durante la somministrazione concomitantedi litio e ACE inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensinaII, sacubitril/valsartan incluso, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicita'. Pertanto, questa associazione non e' raccomandata. Se l'uso dell'associazione risultasse necessario, si raccomanda un monitoraggio accurato dei livellisierici di litio. Se si utilizza anche un diuretico, il rischio di tossicita' del litio potrebbe essere ulteriormente incrementato. Furosemide: la co-somministrazione di sacubitril/valsartan e furosemide non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di sacubitril/valsartan ma ha ridotto la Cmax e l'AUC della furosemide del 50% e del 28%, rispettivamente. Mentre non c'e' stato alcun cambiamento rilevante del volume delle urine, l'escrezione urinaria di sodio e' stata ridotta entro 4 ore e24 ore dopo la co-somministrazione. La dose media giornaliera di furosemide e' rimasta invariata dal basale fino alla fine dello studio PARADIGM HF nei pazienti trattati con sacubitril/valsartan. Nitrati, es.nitroglicerina: non vi e' stata interazione tra sacubitril/valsartan enitroglicerina somministrata per via endovenosa per quanto riguarda la riduzione della pressione arteriosa. La co-somministrazione di nitroglicerina e sacubitril/valsartan e' stata associata a una differenza di trattamento di 5 battiti/minuto nella frequenza cardiaca rispetto alla somministrazione della sola nitroglicerina. Un simile effetto sullafrequenza cardiaca si puo' manifestare quando sacubitril/valsartan e'co-somministrato con nitrati sublinguali, orali o transdermici. In generale non e' richiesto alcun aggiustamento della dose. TrasportatoriOATP1B1 e OATP1B3: il metabolita attivo di sacubitril (LBQ657) e valsartan sono substrati di OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OAT3; valsartan e' anche substrato di MRP2. Pertanto la co-somministrazione di sacubitril/valsartan con inibitori di OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (es. rifampicina, ciclosporina), OAT1 (es. tenofovir, cidofovir) o di MRP2 (es. ritonavir) puo' incrementare l'esposizione sistemica di LBQ657 o di valsartan. Sideve prestare appropriata attenzione quando si inizia o si termina iltrattamento concomitante con questi medicinali. Metformina: la co-somministrazione di sacubitril/valsartan e metformina ha ridotto sia la Cmax sia l'AUC di metformina del 23%. La rilevanza clinica di queste evidenze non e' nota. Pertanto, quando si inizia la terapia con sacubitril/valsartan in pazienti in trattamento con metformina, si deve valutare lo stato clinico del paziente. Interazioni non significative: non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti quando sacubitril/valsartan e' stato co- somministrato con digossina, warfarin, idroclorotiazide, amlodipina, omeprazolo, carvedilolo o una combinazione dilevonorgestrel/etinil estradiolo.
POSOLOGIA
Posologia. Considerazioni generali: Entresto non deve essere somministrato in associazione ad un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o un bloccante del recettre dell'angiotensina II (ARB). A causa del rischio potenziale di angioedema quando e' utilizzatoin concomitanza con un ACE inibitore, non deve essere iniziato per almeno 36 ore dopo la sospensione della terapia con ACE inibitore (vedereparagrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Il valsartan contenuto in Entresto ha unabiodisponibilita' maggiore rispetto al valsartan in altre formulazioniin compressa in commercio (vedere paragrafo 5.2). Nel caso venga dimenticata una dose, il paziente deve assumere la dose successiva quandoprevisto. Insufficienza cardiaca nell'adulto: la dose iniziale raccomandata di Entresto e' una compressa da 49 mg/51 mg due volte al giorno,ad eccezione delle condizioni descritte di seguito. La dose deve essere raddoppiata ogni 2 -4 settimane fino al raggiungimento della dose ottimale di una compressa da 97 mg/103 mg due volte al giorno, in basealla tollerabilita' del paziente (vedere paragrafo 5.1). Se i pazientimanifestano problemi di tollerabilita' (pressione arteriosa sistolica[PAS] <=95 mmHg, ipotensione sintomatica, iperkaliemia, disfunzione renale), si raccomanda un aggiustamento della dose dei medicinali somministrati in concomitanza, la temporanea riduzione della dose o l'interruzione di Entresto (vedere paragrafo 4.4). Nello studio PARADIGM HF,Entresto e' stato somministrato in associazione ad altre terapie per l'insufficienza cardiaca, al posto di un ACE inibitore o di un altro ARB (vedere paragrafo 5.1). Vi e' una limitata esperienza in pazienti che non stanno assumendo un ACE inibitore o un ARB o che stanno assumendo basse dosi di questi medicinali, pertanto in questi pazienti sono raccomandati un dosaggio iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno e un lento incremento della dose (raddoppio della dose ogni 3-4 settimane) (vedere "Titration" nel paragrafo 5.1). Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livello sierico di potassio >5,4 mmol/l ocon PAS <100 mmHg (vedere paragrafo 4.4). Una dose iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno deve essere considerata per i pazienti con PAS da >=100 a 110 mmHg. Insufficienza cardiaca pediatrica: il seguenteelenco mostra la dose raccomandata per i pazienti pediatrici. La doseraccomandata deve essere assunta per via orale due volte al giorno. Ladose deve essere aumentata ogni 2-4 settimane fino alla dose target,in base alla tollerabilita' del paziente. Le compresse rivestite con film di Entresto non sono adatte a bambini che pesano meno di 40 kg. Per questi pazienti sono disponibili i granuli di Entresto. Titolazioneraccomandata della dose. Pazienti pediatrici meno di 40 kg. Da somministrare due volte al giorno. Dose iniziale dimezzata*: 0,8 mg/kg ^#; dose iniziale: 1,6 mg/kg ^#; dose intermedia: 2,3 mg/kg ^#; dose target:3,1 mg/kg ^#. Pazienti pediatrici di almeno 40 kg e meno di 50 kg. Dasomministrare due volte al giorno. Dose iniziale dimezzata*: 0,8 mg/kg ^#; dose iniziale: 24 mg/26 mg; dose intermedia: 49 mg/51 mg; dose target: 72 mg/78 mg. Pazienti pediatrici di almeno 50 kg. Da somministrare due volte al giorno. Dose iniziale dimezzata*: 24 mg/26 mg; dose iniziale: 49 mg/51 mg; dose intermedia: 72 mg/78 mg; dose target: 97 mg/103 mg. * Dimezzare la dose iniziale e' raccomandato in pazienti chenon hanno assunto un ACE inibitore o un ARB o che hanno assunto bassedosi di questi medicinali, pazienti che hanno compromissione renale (Velocita' di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] <60 ml/min/1,73 m^2) e pazienti che hanno compromissione epatica moderata (vedere popolazioni speciali). ^# 0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg e 3,1 mg/kg si riferiscono alla quantita' combinata di sacubitril/valsartan e son da somministrare utilizzando i granuli. In pazienti che attualmente non assumono un ACE inibitore o un ARB o che assumono basse dosi di questi medicinali, e' raccomandata la meta' della dose iniziale. Per pazienti pediatrici che pesano da 40 kg a meno di 50 kg, e' raccomandata una doseiniziale di 0,8 mg/kg due volte al giorno (somministrata come granuli). Dopo aver iniziato, la dose deve essere aumentata fino alla dose iniziale standard seguendo la titolazione raccomandata della dose nell'elenco precedente e adattata ogni 3-4 settimane. Ad esempio, un pazientepediatrico del peso di 25 kg che non ha precedentemente assunto un ACE inibitore deve iniziare con meta' della dose iniziale standard, checorrisponde a 20 mg (25 kg x 0,8 mg/kg) due volte al giorno, somministrata come granulato. Arrotondando al numero piu' vicino di capsule intere, cio' corrisponde a 2 capsule da 6 mg/6 mg di sacubitril/valsartandue volte al giorno. Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livello di potassio serico >5,3 mmol/l o con PAS <5^o percentile per l'eta' del paziente. Se i pazienti sviluppano problemi di tollerabilita' (PAS <5^o percentile per l'eta' del paziente, ipotensione sintomatica, iperkaliemia, disfunzione renale), e' raccomandato un adattamento dei medicinali concomitanti, una temporanea titolazione al ribasso o una sospensione di Entresto (vedere paragrafo 4.4). Popolazionispeciali. Anziani: la dose deve essere in linea con la funzione renaledel paziente anziano. Compromissione renale: non e' richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m^2). La meta' della dose iniziale deve essere considerata nei pazienti con moderata compromissione renale (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m^2). Poiche' c'e' una esperienza clinica molto limitata inpazienti con grave compromissione renale (eGFR <30 ml/min/1,73 m^2) (vedere paragrafo 5.1), Entresto deve essere usato con cautela e si raccomanda la meta' della dose iniziale. In pazienti pediatrici che pesano da 40 kg a meno di 50 kg, e' raccomandata una dose iniziale di 0,8 mg/kg due volte al giorno (somministrata come granuli). Dopo aver iniziato, la dose deve essere aumentata seguendo la titolazione raccomandata della dose nell'elenco precedente ogni 2-4 settimane. Non vi e' esperienza in pazienti con malattia renale allo stadio terminale e l'uso di Entresto non e' raccomandato. Compromissione epatica: non e' richiesto un aggiustamento della dose quando Entresto e' somministrato a pazienti con lieve compromissione epatica (classificazione Child-Pugh A).Vi e' una limitata esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica moderata (classificazione Child-Pugh B) o con valori di aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) piu' di due volte illimite superiore dell'intervallo di normalita'. Entresto deve essere usato con cautela in questi pazienti ed e' raccomandata la meta' delladose iniziale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
PRINCIPI ATTIVI
Entresto 24 mg/26 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 24,3 mg di sacubitril e 25,7 mg di valsartan (come sacubitril valsartan complesso di sale sodico). Entresto 49 mg/51mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 48,6 mg di sacubitril e 51,4 mg di valsartan (come sacubitril valsartan complesso di sale sodico). Entresto 97 mg/103 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 97,2 mg di sacubitril e 102,8 mg di valsartan (come sacubitril valsartan complesso di sale sodico). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.