ENTECAVIR ARI*30CPR RIV 0,5MG

AVVERTENZE
Danno renale: si raccomanda l'aggiustamento del dosaggio nei pazienticon danno renale (vedere paragrafo 4.2). Le modifiche proposte per ildosaggio si basano sull'estrapolazione di dati limitati e la relativasicurezza ed efficacia non sono state valutate clinicamente. Pertanto,la risposta virologica deve essere attentamente controllata. Riacutizzazione dell'epatite: nell'epatite B cronica sono relativamente comunile riacutizzazioni, caratterizzate da incrementi transitori delle ALTsieriche. Dopo l'inizio della terapia antivirale, in alcuni pazientipossono aumentare le ALT sieriche come diminuire i livelli di HBV DNA(vedere paragrafo 4.8). Tra i pazienti trattati con entecavir le riacutizzazioni durante il trattamento hanno avuto un'insorgenza mediana di4-5 settimane. In pazienti con malattia epatica compensata, questi incrementi delle ALT sieriche generalmente non sono accompagnati da un aumento delle concentrazioni di bilirubina sierica o da scompenso epatico. I pazienti con malattia epatica in fase avanzata o cirrosi possonoessere a piu' alto rischio di scompenso epatico a seguito di riacutizzazione dell'epatite, e quindi dovranno essere strettamente controllati durante la terapia. E' stata riportata riacutizzazione acuta di epatite anche in pazienti che avevano interrotto la terapia per l'epatiteB (vedere paragrafo 4.2). Le riacutizzazioni dopo trattamento sono disolito associate con l'innalzamento dell'HBV DNA, e la maggior parte di esse e' risultata auto-limitante. Tuttavia, si sono osservate riacutizzazioni gravi, inclusi decessi. Tra i pazienti trattati con entecavir che non hanno mai ricevuto nucleosidi, le riacutizzazioni dopo trattamento hanno avuto un' insorgenza mediana di 23-24 settimane e la maggior parte e' stata riscontrata in pazienti HBeAG negativi (vedere paragrafo 4.8). La funzionalita' epatica deve essere controllata a intervalli ripetuti con esami clinici e di laboratorio almeno ogni 6 mesi dopo l'interruzione della terapia per l'epatite B. Se del caso, si puo' riprendere la terapia per l'epatite B. Pazienti con malattia epatica scompensata: e' stata osservata un'alta percentuale di eventi avversi epatici gravi (indipendentemente dal nesso di causalita') in pazienti con malattia epatica scompensata, in particolare quelli con malattia Child-Turcotte-Pugh (CTP) di classe C, in confronto alle percentuali riscontrate in pazienti con funzionalita' epatica compensata. Inoltre, pazienti con malattia epatica scompensata possono avere un rischio piu' elevato di acidosi lattica ed eventi avversi renali specifici come la sindrome epatorenale. Pertanto, i parametri clinici e di laboratorio devono essere strettamente monitorati in questa popolazione di pazienti(vedere anche paragrafi 4.8 e 5.1). Acidosi lattica ed epatomegalia grave con steatosi: con l'uso di analoghi nucleosidici e' stata riportata insorgenza di acidosi lattica (in assenza di ipossemia), a volte fatale, di solito associata a epatomegalia grave e a steatosi epatica. Dato che entecavir e' un analogo nucleosidico, questo rischio non puo' essere escluso. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di aumento dei livelli di aminotransferasi, di epatomegalia progressiva o di acidosi metabolico/lattica di eziologia sconosciuta. Sintomi digestivi benigni, come nausea, vomito e dolore addominale, possono indicare sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, a voltecon esito fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza epatica/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli elevati di acido lattico sierico. Deve porsi attenzione nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (specialmente se donne obese) con epatomegalia,epatite o altri fattori di rischio noti per patologia epatica. Questipazienti devono essere seguiti attentamente. Per differenziare gli incrementi delle aminotransferasi dovuti alla risposta al trattamento daquelli potenzialmente correlati all'acidosi lattica, i medici si dovranno accertare che le variazioni delle ALT siano associate a miglioramenti di altri marker di laboratorio dell'epatite B cronica. Resistenzae precauzione particolare per pazienti refrattari alla lamivudina: mutazioni nella polimerasi dell'HBV che decodifica le sostituzioni dellaresistenza alla lamivudina possono condurre alla conseguente insorgenza di sostituzioni secondarie, incluse quelle associate a resistenza ad entecavir (ETVr). In una piccola percentuale di pazienti refrattarialla lamivudina, le mutazioni ETVr, ai residui rtT184, rtS202 o rtM250, erano presenti al basale. Pazienti con HBV resistenti alla lamivudina sono ad alto rischio di sviluppare una successiva resistenza a entecavir rispetto a pazienti non resistenti alla lamivudina. La probabilita' cumulativa di emergenza di genotipi resistenti a entecavir dopo 1,2, 3, 4 e 5 anni di trattamento in studi su pazienti refrattari a lamivudina e' stata, rispettivamente, del 6%, 15%, 36%, 47% e 51%. La risposta virologica deve essere controllata frequentemente nella popolazione refrattaria alla lamivudina e devono essere effettuati appropriatitest di resistenza. In pazienti con una risposta virologica subottimale dopo 24 settimane di trattamento con entecavir, si deve prendere inconsiderazione un aggiustamento del trattamento (vedere paragrafi 4.5e 5.1). Quando si inizia una terapia in pazienti con una storia documentata di HBV lamivudina-resistente, l'uso combinato di entecavir piu'un secondo agente antivirale (che non mostri resistenza crociata con lamivudina o entecavir) deve essere preferito rispetto alla monoterapiacon entecavir. La pre-esistenza di HBV lamivudina-resistente e' associata ad un aumento del rischio di successiva resistenza ad entecavir indipendentemente dal grado di malattia epatica; in pazienti con malattia epatica scompensata il "breakthrough virologico" puo' essere associato a complicazioni cliniche gravi della malattia epatica di base. Pertanto, in pazienti con malattia epatica scompensata e HBV lamivudina-resistente, l'uso combinato di entecavir piu' un secondo agente antivirale (che non mostri resistenza crociata con lamivudina o entecavir) deve essere preferito rispetto alla monoterapia con entecavir. Popolazione pediatrica: un minore tasso di risposta virologica (HBV DNA < 50 UI/ml) in pazienti pediatrici con HBV DNA basale >= 8,0 log 10 UI/ml (vedere paragrafo 5.1). Entecavir deve essere usato in questi pazienti solo se i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi nel bambino (es. resistenza).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi inibitori dellatranscriptasi inversa.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
DENOMINAZIONE
ENTECAVIR ARISTO COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, crospovidone (tipo A), idrossipropil cellulosa (tipo L), magnesio stearato. Rivestimento della compressa. Entecavir Aristo 0,5 mg compresse rivestite con film, film di rivestimento (bianco): diossido di titanio (E171), lattosio monoidrato, ipromellosa, macrogol 4000. EntecavirAristo 1 mg compresse rivestite con film, film di rivestimento (rosa): ipromellosa, diossido di titanio (E171), polidestrosio, talco, maltodestrina, Trigliceridi, catena media, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172).
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza. In studi clinici su pazienti con malattia epatica compensata, le reazioni avverse piu' comuni di qualsiasi gravita', con almeno una possibile relazione con entecavir, sono state: cefalea (9%), affaticamento (6%), capogiro (4%) e nausea (3%). E'stata riportata riacutizzazione dell'epatite durante e dopo l'interruzione della terapia con entecavir (vedere paragrafo 4.4 e "Descrizionedi reazioni avverse selezionate"). Elenco delle reazioni avverse La valutazione delle reazioni avverse si basa sull'esperienza della sorveglianza postmarketing e su quattro studi clinici nei quali 1.720 pazienti con infezione da virus dell'epatite B cronica e malattia epatica compensata sono stati trattati in doppio cieco con entecavir (n = 862) olamivudina (n = 858) fino a 107 settimane (vedere paragrafo 5.1). Inquesti studi, i profili di sicurezza, incluse le alterazioni dei parametri di laboratorio, sono risultati simili per entecavir 0,5 mg una volta al giorno (679 pazienti HBeAg positivi o negativi mai trattati connucleosidi per una mediana di 53 settimane), entecavir 1 mg una voltaal giorno (183 pazienti refrattari alla lamivudina trattati per una mediana di 69 settimane) e lamivudina. Le reazioni avverse consideratealmeno possibilmente correlate al trattamento con entecavir sono elencate per classificazione sistemica organica. La frequenza e' definita come molto comune (>= 1/10); comune (da >= 1/100 a < 1/10); non comune(da >= 1/1.000 a < 1/100); raro (da >= 1/10.000 a < 1/1.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. Disturbi del sistema immunitario: raro: reazioni anafilattoide. Disturbi psichiatrici: comune: insonnia. Patologie del sistema nervoso: comune: cefalea, capogiro, sonnolenza. Patologie gastrointestinali: comune: vomito, diarrea, nausea, dispepsia. Patologie epatobiliari: comune: innalzamento delle transaminasi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune: eruzione cutanea, alopecia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: comune: affaticamento. Sono stati riportati casi di acidosi lattica, spesso associati a scompenso epatico, altregravi condizioni mediche o esposizione a farmaci (vedere sezione 4.4). Trattamento oltre le 48 settimane: il trattamento con entecavir continuato per una durata mediana di 96 settimane non ha mostrato alcun nuovo segnale sulla sicurezza. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Alterazioni dei test di laboratorio: in studi clinici in pazientimai trattati con nucleosidi il 5% ha avuto innalzamenti delle ALT > 3volte rispetto ai valori basali e una percentuale di pazienti < 1% haavuto innalzamenti delle ALT > 2 volte rispetto ai valori basali insieme alla bilirubina totale > 2 volte i limiti superiori della norma (Upper Limit of Normal, ULN) e > 2 volte rispetto ai valori basali. Livelli di albumina < 2,5 g/dl si sono verificati in < 1% dei pazienti, livelli di amilasi > 3 volte rispetto ai valori basali nel 2%, livelli dilipasi > 3 volte rispetto ai valori basali nell' 11% e piastrine < 50.000/mm^3 nell'1%. In studi clinici in pazienti refrattari alla lamivudina, il 4% ha avuto innalzamenti delle ALT > 3 volte rispetto ai valori basali e una percentuale di pazienti < 1% ha avuto innalzamenti delle ALT > 2 volte rispetto ai valori basali insieme alla bilirubina totale > 2 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali. I livelli di amilasi > 3 volte rispetto ai valori basalisi sono verificati nel 2% dei pazienti, livelli di lipasi > 3 volte rispetto ai valori basali nel 18% e piastrine < 50.000/mm^3 nell'1%. Riacutizzazioni durante il trattamento: in studi su pazienti mai trattati con nucleosidi, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT > 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali nel 2% dei pazienti trattati con entecavir versus il 4% di pazienti trattati con lamivudina. In studi su pazienti refrattari alla lamivudina, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT > 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali nel 2% dei pazienti trattati con entecavir verso l'11% di pazienti trattati con lamivudina. Tra i pazienti trattati con entecavir, durante il trattamento gli innalzamenti delle ALThanno avuto un tempo medio di elevazione di 4-5 settimane, generalmente risolti col proseguimento del trattamento e, nella maggior parte dei casi, sono stati associati con una riduzione della carica virale >=2 log 10 /ml che ha preceduto o e' coinciso con l'innalzamento delle ALT. Durante il trattamento, si raccomanda un controllo periodico dellafunzione epatica. Riacutizzazioni dopo l'interruzione del trattamento: nei pazienti che hanno interrotto il trattamento contro il virus dell'epatite B, inclusa la terapia con entecavir (vedere paragrafo 4.4),sono state riportate esacerbazioni acute dell'epatite. In studi su pazienti mai trattati con nucleosidi, il 6% dei pazienti trattati con entecavir e il 10% dei pazienti trattati con lamivudina hanno avuto esperienza di innalzamenti delle ALT (> 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte i valori di riferimento [valori minimi al basale o misurazioni all'ultima dose somministrata]) durante il follow-up successivo al trattamento. Tra i pazienti mai trattati con nucleosidi trattati con entecavir, gli innalzamenti delle ALT hanno avuto un tempo mediodi elevazione di 23-24 settimane, e l' 86% (24/28) degli innalzamentidelle ALT si sono verificati in pazienti HBeAg negativi.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Donne potenzialmente fertili: dato che i rischi potenziali per lo sviluppo del feto non sono conosciuti, le donne potenzialmente fertili devono fare uso di un contraccettivo efficace. Gravidanza: non vi sono studi adeguati riguardanti l'uso di entecavir in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva ad alti dosaggi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale pergli esseri umani non e' noto. Entecavir Aristo non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessita'. Non ci sono dati sugli effetti di entecavir sulla trasmissione dell'HBV dalla madre al neonato. Pertanto, si deve intervenire in modo appropriato perprevenire l'acquisizione neonatale dell'HBV. Allattamento: non e' noto se entecavir venga escreto nel latte umano. I dati tossicologici disponibili negli animali hanno evidenziato escrezione di entecavir nel latte materno (per i dettagli vedere paragrafo 5.3). Non si possono escludere rischi per i bambini. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con Entecavir Aristo. Fertilita': studi di tossicologia negli animali, ai quali e' stato somministrato entecavir, non hanno mostrato evidenza di perdita di fertilita' (vedere paragrafo 5.3).
INDICAZIONI
Entecavir Aristo e' indicato per il trattamento dell'infezione cronicada virus dell'epatite B (HBV) (vedere paragrafo 5.1) in adulti con: malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale attiva,livelli persistentemente elevati dell'alanina aminotransferasi sierica(ALT) ed evidenza istologica di infiammazione attiva e/o fibrosi; malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.4). Sia per la malattiaepatica compensata che scompensata, questa indicazione si basa su daticlinici in pazienti mai trattati prima con nucleosidi, con infezioneda virus dell'Epatite B, HBeAg positivi e HBeAg negativi. Per quanto riguarda i pazienti con epatite B refrattari alla lamivudina vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1. Entecavir Aristo e' indicato anche per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) in pazienti pediatrici da 2 fino a < 18 anni di eta', mai trattati prima con nucleosidi, con malattia epatica compensata che hanno evidenza di replicazione virale attiva e livelli persistentemente elevati dell'alaninaaminotransferasi sierica (ALT) o evidenza istologica, da moderata a severa, di infiammazione attiva e/o fibrosi. Per quanto riguarda la decisione di iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici, vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1.
INTERAZIONI
Dal momento che entecavir viene eliminato soprattutto attraverso i reni (vedere paragrafo 5.2), la co-somministrazione con medicinali che riducono la funzione renale o che competono con la secrezione tubulare attiva puo' aumentare le concentrazioni sieriche di ambedue i medicinali. A parte lamivudina, adefovir dipivoxil e tenofovir disoproxil fumarato, non sono stati valutati gli effetti della co-somministrazione dientecavir con medicinali che vengono eliminati per via renale o che interessano la funzione renale. I pazienti devono essere controllati attentamente per gli effetti indesiderati che possono insorgere durante la co-somministrazione di entecavir con tali medicinali. Non sono stateosservate interazioni farmacocinetiche tra entecavir e lamivudina, adefovir o tenofovir. Entecavir non e' un substrato, un induttore o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450) (vedere paragrafo 5.2). Pertanto e' improbabile che si verifichino con entecavir interazioni farmacologiche veicolate dal CYP450. Popolazione pediatrica: studidi interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.
POSOLOGIA
La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nel trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B. Posologia. Malattia epatica compensata Pazienti mai trattati con nucleosidi: la dose raccomandata negli adulti e' di 0,5 mg una volta al giorno, con o senzacibo. Pazienti refrattari alla lamivudina (cioe' con evidenza di viremia durante il trattamento con lamivudina o con la presenza di mutazioni che conferiscono resistenza alla lamivudina [LVDr]) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): la dose raccomandata negli adulti e' di 1 mg una voltaal giorno da assumere a stomaco vuoto (piu' di 2 ore prima e piu' di 2ore dopo un pasto) (vedere paragrafo 5.2). In presenza di mutazioni LVDr l'uso combinato di entecavir piu' un secondo agente antivirale (che non mostri resistenza crociata con lamivudina o entecavir) deve essere preferito rispetto alla monoterapia con entecavir (vedere paragrafo4.4). Malattia epatica scompensata: la dose raccomandata per pazientiadulti con malattia epatica scompensata e' di 1 mg una volta al giorno da assumere a stomaco vuoto (piu' di 2 ore prima e piu' di 2 ore dopo un pasto) (vedere paragrafo 5.2). Per quanto riguarda i pazienti conepatite B refrattari alla lamivudina, vedere paragrafi 4.4 e 5.1. Durata della terapia: la durata ottimale del trattamento non e' nota. L'interruzione del trattamento puo' essere considerata come segue: in pazienti adulti HBeAg positivi, il trattamento deve essere continuato almeno fino a 12 mesi dopo il raggiungimento della sieroconversione dell'HBe (perdita dell'HBeAg e negativizzazione dell'HBV DNA con comparsa di anti HBe in 2 misurazioni sieriche consecutive ripetute ad almeno 3- 6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione dell'HBs o in caso diperdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4.). In pazienti adulti HBeAgnegativi, il trattamento deve essere continuato almeno fino alla sieroconversione dell'HBs o se c'e' evidenza di perdita di efficacia. Neitrattamenti prolungati per piu' di 2 anni si raccomanda un aggiustamento per confermare che la continuazione della terapia scelta rimanga adatta per il paziente. In pazienti con malattia epatica scompensata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non e' raccomandata. Popolazione pediatrica: per il dosaggio appropriato nella popolazione pediatrica, e' disponibile Entecavir Aristo 0,5 mg compresse rivestite con filme per dosi inferiori a 0,5 mg potrebbe essere disponibile la soluzioneorale. La decisione di trattare pazienti pediatrici deve essere basata su un'attenta considerazione delle esigenze individuali del pazientee riferendosi alle attuali linee guida di trattamento pediatriche compreso il valore delle informazioni di base istologica. Con il proseguimento della terapia i vantaggi della soppressione virologica a lungo termine devono essere valutati considerando il rischio di trattamento prolungato, compresa la comparsa di resistenza del virus dell'epatite B. I livelli dell'alanina aminotransferasi sierica (ALT) devono esserepersistentemente elevati, per almeno 6 mesi prima del trattamento deipazienti pediatrici con malattia epatica compensata dovuta a epatite Bcronica con HBeAg positivo e per almeno 12 mesi in pazienti con infezione con HBeAg negativo. Nei pazienti pediatrici con peso corporeo dialmeno 32,6 kg deve essere somministrata una dose giornaliera di una compressa da 0,5 mg, con o senza cibo. Una soluzione orale potrebbe essere disponibile per pazienti di peso corporeo inferiore a 32,6 kg. Entecavir Aristo non e' raccomandato nei bambini di peso inferiore a 32,6kg poiche' non e' possibile ottenere un adeguato aggiustamento del dosaggio. Per questi pazienti e per coloro che non riescono a deglutirele compresse, puo' essere verificata la disponibilita' di una soluzione orale di entecavir. Entecavir non deve essere usato nei bambini di eta' inferiore a 2 anni e con peso inferiore a 10 kg in quanto la sicurezza e l'efficacia non sono stati stabiliti in questa popolazione. Durata della terapia nei pazienti pediatrici La durata ottimale del trattamento non e' nota. In accordo con le attuali linee guida pediatriche,il trattamento puo' essere interrotto come segue: in pazienti pediatrici HBeAg positivi, il trattamento deve essere continuato per almeno 12 mesi dopo il raggiungimento della scomparsa di HBV DNA e alla sieroconversione dell'HBeAg (perdita dell'HBeAg e comparsa di anti HBe in 2misurazioni sieriche consecutive ripetute ad almeno 3-6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione dell'HBs o in caso di perdita di efficacia. I livelli dell'alanina aminotransferasi sierica (ALT) e dell'HBV DNA devono essere controllati regolarmente dopo interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4) - In pazienti pediatrici HBeAg negativi,il trattamento deve essere continuato almeno fino alla sieroconversione dell'HBs o se c'e' evidenza di perdita di efficacia. La farmacocinetica nei pazienti pediatrici con danneggiamento renale o epatico non e'stata studiata. Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in base all'eta'. La dose deve essere aggiustata in accordo alla funzione renale del paziente (vedere le raccomandazioni per il dosaggionell'insufficienza renale e paragrafo 5.2). Sesso e razza: non sono richiesti aggiustamenti relativamente al sesso o alla razza. Insufficienza renale: la clearance dell'entecavir diminuisce con il diminuire della clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda l'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min, compresi i pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale continua ambulatoriale (CAPD). Utilizzando entecavir soluzione orale si raccomanda una riduzione della dose giornaliera, come descrittonell'Rcp. In alternativa, nel caso non sia disponibile la soluzione orale, il dosaggio puo' essere aggiustato aumentando l'intervallo tra ledosi, anch'esso descritto nell'Rcp. Se con Entecavir Aristo non e' possibile ottenere adeguati aggiustamenti del dosaggio, puo' essere verificata la disponibilita' di un entecavir soluzione orale. Le modificheproposte per il dosaggio si basano sull'estrapolazione di dati limitati e la relativa sicurezza ed efficacia non sono state valutate clinicamente. Pertanto, la risposta virologica deve essere attentamente controllata.
PRINCIPI ATTIVI
Entecavir Aristo 0,5 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 0,5 mg di entecavir (come monoidrato). Entecavir Aristo 1 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di entecavir (come monoidrato). Eccipienti con effetti noti: ogni compressa rivestita con film da 0,5 mg contiene116.09 mg di lattosio (come monoidrato); ogni compressa rivestita confilm da 1 mg contiene 229.90 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.