ENTECAVIR AC*30CPR RIV 0,5MG

AVVERTENZE
Compromissione renale: si raccomanda l'aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Le modifiche proposte per il dosaggio si basano sull'estrapolazione di dati limitati e la relativa sicurezza ed efficacia non sono state valutate clinicamente. Pertanto, la risposta virologica deve essere attentamente controllata. Riacutizzazione dell'epatite: nell'epatite B cronica sono relativamente comuni le riacutizzazioni, caratterizzate da incrementi transitori delle ALT sieriche. Dopo l'inizio della terapia antivirale, in alcuni pazienti possono aumentare le ALT sieriche come diminuire i livelli di HBV DNA (vedere paragrafo 4.8). Tra i pazienti trattati con entecavir le riacutizzazioni durante il trattamento hanno avuto una mediana di insorgenza di 4 - 5 settimane. In pazienti con malattia epatica compensata, questi incrementi delle ALT sieriche generalmente non sono accompagnati da un aumento delle concentrazioni di bilirubina sierica o da scompenso epatico. I pazienti con malattia epatica in fase avanzata o cirrosi possono essere a piu' alto rischio di scompenso epatico a seguito di riacutizzazione dell'epatite, e quindi dovranno essere strettamente controllati durante la terapia. E' stata riportata riacutizzazione acuta di epatite anche in pazienti che avevano interrotto la terapia per l'epatite B (vedere paragrafo 4.2). Le riacutizzazioni dopo trattamento sono di solito associate con l'innalzamento dell'HBV DNA, e la maggior parte di esse e' risultata auto-limitante. Tuttavia, si sono osservate riacutizzazioni gravi, inclusi decessi. Tra i pazienti trattati con entecavir che non hanno mai ricevuto nucleosidi, le riacutizzazioni dopo trattamento hanno avuto una mediana di insorgenza di 23 - 24 settimane e la maggior parte e' stata riscontrata in pazienti HBeAG negativi (vedere paragrafo 4.8). La funzionalita' epatica deve essere controllata a intervalli ripetuti con esami clinici e di laboratorio almeno ogni 6 mesi dopo l'interruzione della terapia per l'epatite B. Se del caso, si puo' riprendere la terapia per l'epatite B. Pazienti con malattia epatica scompensata: e' stata osservata un'alta percentuale di eventi avversi epatici gravi (indipendentemente dal nesso di causalita') in pazienti con malattia epatica scompensata, in particolare quelli con malattia Child-Turcotte-Pugh (CTP) di classe C, in confronto alle percentuali riscontrate in pazienti con funzionalita' epatica compensata. Inoltre, pazienti con malattia epatica scompensata possono avere un rischio piu' elevato di acidosi lattica ed eventi avversi renali specifici come la sindrome epatorenale. Pertanto, i parametri clinici e di laboratorio devono essere strettamente monitorati in questa popolazione di pazienti (vedere anche paragrafi 4.8 e 5.1). Acidosi lattica ed epatomegalia grave con steatosi: con l'uso di analoghi nucleosidici e' stata riportata insorgenza di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia), a volte fatale, di solito associata a epatomegalia grave e a steatosi epatica. Dato che entecavir e' un analogo nucleosidico, questo rischio non puo' essere escluso. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di aumento dei livelli di aminotransferasi, di epatomegalia progressiva o di acidosi metabolico/lattica di eziologia sconosciuta. Sintomi digestivi benigni, come nausea, vomito e dolore addominale, possono indicare sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, a volte con esito fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza epatica/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli elevati di acido lattico sierico. Deve porsi attenzione nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (specialmente se donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per patologia epatica. Questi pazienti devono essere seguiti attentamente. Per differenziare gli incrementi delle aminotransferasi dovuti alla risposta al trattamento da quelli potenzialmente correlati all'acidosi lattica, i medici si dovranno accertare che le variazioni delle ALT siano associate ad incrementi di altri marker di laboratorio dell'epatite B cronica. Resistenza e precauzione particolare per pazienti refrattari a lamivudina: mutazioni nella polimerasi dell'HBV che decodifica le sostituzioni della resistenza alla lamivudina possono condurre alla conseguente insorgenza di sostituzioni secondarie, incluse quelle associate a resistenza ad entecavir (ETVr). In una piccola percentuale di pazienti refrattari alla lamivudina, le mutazioni ETVr, ai residui rtT184, rtS202 o rtM250, erano presenti al basale.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
DENOMINAZIONE
ENTECAVIR ACCORD COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: carbonato di calcio, amido pregelatinizzato, carmellosa sodica, polisaccaride di soia, acido citrico monoidrato, sodio stearil fumarato. Rivestimento della compressa. Entecavir Accord 0,5 mg compresse rivestite con film: ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol, polisorbato 80. Entecavir Accord 1 mg compresse rivestite con film: ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol, ossido di ferro rosso (E172).
EFFETTI INDESIDERATI
a. Riassunto del profilo di sicurezza: in trial clinici su pazienti con malattia epatica compensata, le reazioni avverse piu' comuni di qualsiasi gravita', con almeno una possibile relazione con entecavir, sono state: cefalea (9%), affaticamento (6%), capogiro (4%) e nausea (3%). E' stata riportata riacutizzazione dell'epatite durante e dopo interruzione della terapia con entecavir (vedere paragrafo 4.4 c. Descrizione di reazioni avverse selezionate). b. Elenco delle reazioni avverse: la valutazione delle reazioni avverse si basa sull'esperienza della sorveglianza postmarketing e su quattro trailclinici nei quali 1.720 pazienti con infezione da virus dell'epatite B cronica e malattia epatica compensata sono stati trattati in doppio cieco con entecavir (n = 862) o lamivudina (n = 858) fino a 107 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi studi, i profili di sicurezza, incluse le alterazioni dei parametri di laboratorio, sono risultati simili per entecavir 0,5 mg una volta al giorno (679 pazienti HBeAg positivi o negativi mai trattati con nucleosidi per una mediana di 53 settimane), entecavir 1 mg una volta al giorno (183 pazienti refrattari alla lamivudina trattati per una mediana di 69 settimane) e lamivudina. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento con entecavir sono elencate per classificazione per sistemi e organi. La frequenza e' definita come molto comune (>= 1/10); comune (da >= 1/100 a < 1/10); non comune (da >= 1/1.000 a < 1/100); raro (da >= 1/10.000 a < 1/1.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avversesono riportati in ordine decrescente di gravita'. Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazione anafilattoide. Disturbi psichiatrici. Comune: insonnia. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea, capogiro, sonnolenza. Patologie gastrointestinali. Comune: vomito, diarrea, nausea, dispepsia. Patologie epatobiliari. Comune: innalzamento delle transaminasi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: eruzione cutanea, alopecia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: affaticamento. Sono stati riportati casi di acidosi lattica, spesso associati a scompenso epatico, altre gravi condizioni mediche o esposizione a farmaci (vedere paragrafo 4.4). Trattamento oltre le 48 settimane: il trattamento con entecavir continuato per una durata mediana di 96 settimane non ha mostrato alcun nuovo segnale sulla sicurezza. c. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Alterazioni dei test di laboratorio: in trial clinici in pazienti mai trattati con nucleosidi il 5% ha avuto innalzamenti delle ALT > 3 volte rispetto ai valori basali e una percentuale di pazienti <1% ha avuto innalzamenti delle ALT >2 volte rispetto ai valori basali insieme alla bilirubina totale > 2 volte i limiti superiori della norma (Upper Limit of Normal, ULN) e > 2 volte rispetto ai valori basali. Livelli di albumina < 2,5 g/dL si sono verificati in < 1% dei pazienti, livelli di amilasi > 3 volte rispetto ai valori basali nel 2%, livelli di lipasi > 3 volte rispetto ai valori basali nell'11% e piastrine < 50.000/mm^3 in meno dell'1%. In trail clinici in pazienti refrattari alla lamivudina, il 4% ha avuto innalzamenti delle ALT > 3 volte rispetto ai valori basali e una percentuale di pazienti < 1% ha avuto innalzamenti delle ALT > 2 volte rispetto ai valori basali insieme alla bilirubina totale > 2 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali. I livelli di amilasi > 3 volte rispetto ai valori basali si sono verificati nel 2% dei pazienti, livelli di lipasi > 3 volte rispetto ai valori basali nel 18% e piastrine < 50.000/mm^3 in meno dell'1%. Riacutizzazioni durante il trattamento: in studi su pazienti mai trattati con nucleosidi, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT > 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali nel 2% dei pazienti trattati con entecavir verso il 4% di pazienti trattati con lamivudina. In studi su pazienti refrattari alla lamivudina, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT > 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali nel 2% dei pazienti trattati con entecavir verso l'11% di pazienti trattati con lamivudina. Tra i pazienti trattati con entecavir, durante il trattamento gli innalzamenti delle ALT hanno avuto un tempo mediano di elevazione di 4 - 5 settimane, generalmente risolti nel proseguimento del trattamento e, nella maggior parte dei casi, sono stati associati con una riduzione della carica virale >= 2 log10/mL che ha preceduto o e' coinciso con l'innalzamento delle ALT.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Donne potenzialmente fertili: dato che i rischi potenziali per lo sviluppo del feto non sono conosciuti, le donne potenzialmente fertili devono fare uso di un contraccettivo efficace. Gravidanza: non vi sono studi adeguati riguardanti l'uso di entecavir in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva ad alti dosaggi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Entecavir Accord non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessita'. Non ci sono dati sugli effetti di entecavir sulla trasmissione dell'HBV dalla madre al neonato. Pertanto, si deve intervenire in modo appropriato per prevenire l'acquisizione neonatale dell'HBV. Allattamento: non e' noto se entecavir venga escreto nel latte umano. I dati tossicologici disponibili negli animali hanno evidenziato escrezione di entecavir nel latte materno (per i dettagli vedere paragrafo 5.3). Non si possono escludere rischi per i bambini. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con Entecavir Accord. Fertilita': studi di tossicologia negli animali, ai quali e' stato somministrato entecavir, non hanno mostrato evidenza di perdita di fertilita' (vedere paragrafo 5.3).
INDICAZIONI
Entecavir Accord e' indicato per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) (vedere paragrafo 5.1) in adulti con: malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale attiva, livelli persistentemente elevati dell'alanina aminotransferasi sierica (ALT) ed evidenza istologica di infiammazione attiva e/o fibrosi; malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.4). Sia per la malattia epatica compensata che scompensata, questa indicazione si basa su dati clinici in pazienti mai trattati prima con nucleosidici con infezione da virus dell'epatite B HBeAg positivi e HBeAg negativi. Per quanto riguarda i pazienti con epatite B refrattari alla lamivudina vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1. Entecavir Accord e' indicato anche per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) in pazienti pediatrici da 2 anni in su e al di sotto dei 18 anni, mai trattati prima con nucleosidici, con malattia epatica compensata che hanno evidenza di replicazione virale attiva e livelli persistentemente elevati dell'alanina aminotransferasi sierica (ALT) o evidenza istologica, da moderata a severa, di infiammazione attiva e/o fibrosi. Per quanto riguarda la decisione di iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici, vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1.
INTERAZIONI
Dal momento che entecavir viene eliminato soprattutto attraverso i reni (vedere paragrafo 5.2), la co-somministrazione con medicinali che riducono la funzione renale o che competono con la secrezione tubulare attiva puo' aumentare le concentrazioni sieriche di ambedue i medicinali. A parte lamivudina, adefovir dipivoxil e tenofovir disoproxil fumarato, non sono stati valutati gli effetti della co-somministrazione di entecavir con medicinali che vengono eliminati per via renale o che interessano la funzione renale. I pazienti devono essere controllati attentamente per gli effetti indesiderati che possono insorgere durante la co-somministrazione di entecavir con tali medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra entecavir e lamivudina, adefovir o tenofovir. Entecavir non e' un substrato, un induttore o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450) (vedere paragrafo 5.2). Pertanto e' improbabile che si verifichino con il medicinale interazioni farmacologiche veicolate dal CYP450. Popolazione pediatrica: studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.
POSOLOGIA
La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nel trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B. Entecavir Accord e' disponibile solo sotto forma di compresse rivestite con film da 0,5 mg e 1 mg. Per i pazienti con difficolta' di deglutizione o per i quali si consiglia una riduzione della dose possono essere disponibili altre formulazioni piu' adatte contenenti entecavir. Posologia. Malattia epatica compensata. Pazienti mai trattati con nucleosidi: la dose raccomandata negli adulti e' di 0,5 mg una volta al giorno, con o senza cibo. Pazienti refrattari alla lamivudina (cioe' con evidenza di viremia durante il trattamento con lamivudina o con la presenza di mutazioni che conferiscono resistenza alla lamivudina [LVDr]) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): la dose raccomandata negli adulti e' di 1 mg una volta al giorno da assumere a stomaco vuoto (piu' di 2 ore prima e piu' di 2 ore dopo un pasto) (vedere paragrafo 5.2). In presenza di mutazioni LVDr l'uso combinato di entecavir piu' un secondo agente antivirale (che non mostri resistenza crociata con lamivudina o entecavir) deve essere preferito rispetto alla monoterapia con entecavir (vedere paragrafo 4.4). Malattia epatica scompensata: la dose raccomandata per pazienti adulti con malattia epatica scompensata e' di 1 mg una volta al giorno da assumere a stomaco vuoto (piu' di 2 ore prima e piu' di 2 ore dopo un pasto) (vedere paragrafo 5.2). Per quanto riguarda i pazienti con epatite B refrattari alla lamivudina, vedere paragrafi 4.4 e 5.1. Durata della terapia: la durata ottimale del trattamento non e' nota. Il trattamento si puo' interrompere: in pazienti adulti HBeAg positivi, il trattamento deve essere continuato almeno fino a 12 mesi dopo il raggiungimento della sieroconversione dell'HBe (perdita dell'HBeAg e negativizzazione dell'HBV DNA con comparsa di anti HBe in 2 misurazioni sieriche consecutive ripetute ad almeno 3 - 6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione dell'HBs o in caso di perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4.); in pazienti adulti HBeAg negativi, il trattamento deve essere continuato almeno fino alla sieroconversione dell'HBs o se c'e' evidenza di perdita di efficacia. Nei trattamenti prolungati per piu' di 2 anni si raccomanda una rivalutazione periodica per confermare che la continuazione della terapia scelta rimanga adatta per il paziente. In pazienti con malattia epatica scompensata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non e' raccomandata. Popolazione pediatrica: per il dosaggio appropriato nella popolazione pediatrica, sono disponibili Entecavir Accord 0,5 mg compresse rivestite con film e per un dosaggio inferiore a 0,5 mg puo' essere disponibile una formulazione orale. La decisione di trattare pazienti pediatrici deve essere basata su un'attenta considerazione delle esigenze individuali del paziente e riferendosi alle attuali linee guida di trattamento pediatriche compreso il valore delle informazioni di base istologica. Con il proseguimento della terapia i vantaggi della soppressione virologica a lungo termine devono essere valutati considerando il rischio di trattamento prolungato, compresa la comparsa di resistenza del virus dell'epatite B. I livelli dell'alanina aminotransferasi sierica (ALT) devono essere persistentemente elevati, per almeno 6 mesi prima del trattamento, nei pazienti pediatrici con malattia epatica compensata dovuta a epatite B cronica con HBeAg positivo e per almeno 12 mesi in pazienti con infezione con HBeAg negativo. Nei pazienti pediatrici con un peso corporeo di almeno 32,6 kg deve essere somministrata una dose giornaliera di una compressa da 0,5 mg con o senza cibo. Una soluzione orale puo' essere disponibile per pazienti di peso corporeo inferiore a 32,6 kg. Non vi sono raccomandazioni per entecavir nei bambini di eta' inferiore a 2 anni o di peso corporeo inferiore a 10 kg. Durata della terapia nei pazienti pediatrici: la durata ottimale del trattamento non e' nota. In accordo con le attuali linee guida pediatriche, il trattamento si puo' interrompere: in pazienti pediatrici HBeAg positivi, il trattamento deve essere continuato per almeno 12 mesi dopo il raggiungimento della scomparsa di HBV DNA e alla sieroconversione dell'HBeAg (perdita dell'HBeAg e comparsa di anti HBe in 2 misurazioni sieriche consecutive ripetute ad almeno 3 - 6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione dell'HBs o in caso di perdita di efficacia. I livelli dell'alanina aminotransferasi sierica (ALT) e dell'HBV DNA devono essere controllati regolarmente dopo interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4); in pazienti pediatrici HBeAg negativi, il trattamento deve essere continuato almeno fino alla sieroconversione dell'HBsAg o se c'e' evidenza di perdita di efficacia. La farmacocinetica nei pazienti pediatrici con compromissione renale o epatica non e' stata studiata. Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in base all'eta'. La dose deve essere aggiustata in accordo alla funzione renale del paziente (vedere le raccomandazioni per il dosaggio nell'insufficienza renale e paragrafo 5.2). Sesso e razza: non sono richiesti aggiustamenti della dose relativamente al sesso o alla razza. Compromissione renale: la clearance dell'entecavir diminuisce con il diminuire della clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2) Si raccomanda l'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina < 50 mL/min, compresi i pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale continua ambulatoriale (CAPD). Utilizzando entecavir soluzione orale si raccomanda una riduzione della dose giornaliera, come descritto nella tabella.
PRINCIPI ATTIVI
Entecavir Accord 0,5 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene entecavir monoidrato equivalente a 0,5 mg di entecavir. Entecavir Accord 1 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene entecavir monoidrato equivalente a 1 mg di entecavir. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa rivestita con film da 0,5 mg contiene 26 mg di polisaccaride di soia; ogni compressa rivestita con film da 1 mg contiene 52 mg di polisaccaride di soia. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.