DUAVIVE*28CPR 0,45MG+20MG RM

AVVERTENZE
Nel trattamento dei sintomi postmenopausali, la terapia con EC/BZA deve essere iniziata esclusivamente per sintomi che influenzano negativamente la qualita' della vita. In tutti i casi, dovra' essere effettuataun'attenta valutazione dei rischi e dei benefici almeno una volta all'anno e il trattamento dovra' essere proseguito solo nel caso in cui ibenefici superino i rischi. Le donne che assumono EC/BZA non devono assumere progestinici, altri estrogeni o modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM, selective oestrogen receptor modulator). Duavive (EC/BZA) non e' stato studiato nel trattamento della menopausaprecoce. Esame medico/follow up: prima di iniziare o riprendere il trattamento con EC/BZA, si deve raccogliere un'anamnesi personale e familiare completa. L'esame obiettivo (comprendente pelvi e mammelle) deveessere guidato dall'anamnesi e dalle controindicazioni e precauzioni per l'impiego. Durante il trattamento, si raccomanda di effettuare controlli periodici di natura e frequenza modulate sulle necessita' dellasingola paziente. Le donne devono essere informate circa le modificazioni delle mammelle da segnalare al medico o all'infermiere (vedere diseguito 'Cancro della mammella'). Dovranno essere effettuati esami diagnostici, compresi opportuni esami di imaging quali la mammografia, inconformita' alle procedure di screening attualmente accettate, modificate in funzione delle necessita' cliniche della singola paziente. Condizioni che necessitano di monitoraggio: se e' presente una qualsiasidelle seguenti condizioni, se si e' verificata in precedenza e/o si e'aggravata durante la gravidanza o trattamenti ormonali precedenti, lapaziente dovra' essere monitorata attentamente. Si deve tenere presente che queste condizioni potrebbero ripresentarsi o aggravarsi duranteil trattamento con EC/BZA, in particolare leiomioma (fibromi dell'utero) o endometriosi; fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedere di seguito); fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti,ad esempio ereditarieta' di primo grado per il cancro della mammella;ipertensione; patologie epatiche (ad esempio adenoma del fegato); diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare; colelitiasi; emicrania o (grave) cefalea; lupus eritematoso sistemico; anamnesi di iperplasia dell'endometrio (vedere di seguito); epilessia; asma; otosclerosi.Motivi per un'immediata sospensione della terapia: la terapia deve essere interrotta nel caso in cui venga scoperta una controindicazione (ad esempio tromboembolia venosa, ictus e gravidanza) e nelle seguentisituazioni. Ittero o deterioramento della funzionalita' epatica; aumento significativo della pressione arteriosa; nuova insorgenza di cefalea tipo emicrania. Iperplasia e carcinoma dell'endometrio: nelle donnecon utero intatto, il rischio di iperplasia e di carcinoma dell'endometrio aumenta in seguito alla somministrazione di soli estrogeni per periodi prolungati. L'aumento del rischio di cancro dell'endometrio segnalato tra le utilizzatrici di soli estrogeni e' da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata del trattamento e della dose degli estrogeni. Dopo l'interruzione del trattamento il rischio puo' restare elevato per almeno 10 anni. Le donne che assumono EC/BZA non devono assumere altri estrogeni perche' questo potrebbe aumentare il rischio di iperplasia dell'endometrio e di carcinoma dell'endometrio. L'aggiunta di bazedoxifene in EC/BZA riduce il rischiodi iperplasia dell'endometrio, che puo' essere un precursore del carcinoma dell'endometrio. Durante il trattamento si potrebbero verificaremetrorragie da interruzione o perdite. Se le metrorragie da interruzione o le perdite si presentano dopo qualche tempo dall'inizio della terapia o continuano dopo che la terapia e' stata interrotta, se ne dovra' accertare la causa, con esami che potrebbero comprendere una biopsia dell'endometrio per escludere la presenza di tumore maligno endometriale. Cancro della mammella: l'evidenza generale dimostra un aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne che assumono una TOS abase di soli estrogeni; l'aumento del rischio dipende dalla durata diassunzione della TOS. Lo studio Women's Health Initiative (WHI) non ha riscontrato nessun aumento del rischio di cancro della mammella in donne isterectomizzate che assumono una terapia a base di soli estrogeni. Gli studi osservazionali hanno segnalato principalmente un leggeroaumento del rischio di diagnosi di cancro della mammella nelle donne che utilizzano solo estrogeni, che e' inferiore rispetto a quello riscontrato nelle donne che assumono associazioni di estrogeno-progestinico(vedere paragrafo 4.8). I risultati derivanti da un'ampia metanalisihanno dimostrato che, dall'interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuira' con il tempo, e il tempo necessario per tornare albasale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio puo' persistere per 10 anni o piu' a lungo. Uno studio osservazionale con un follow-up medio di 22 mesi ha mostrato che il rischio di insorgenza di cancro della mammella in coloro che utilizzano EC/BZA potrebbe rientrare nello stesso intervallo riscontrato nelle donne che assumono una terapia ormonale combinata a base di estrogeni e progestinici. L'effetto a lungo termine di EC/BZA sul rischio di insorgenza di cancro della mammella non e' noto (vedere paragrafo 5.1). Cancro dell'ovaio: il cancro dell'ovaio e' molto piu' raro del cancro della mammella. L'evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indicaun leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni, che si manifesta entro 5anni di utilizzo e si riduce con il tempo dopo l'interruzione. Alcunialtri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l'uso di una terapia ormonale sostitutiva combinata puo' essere associato a un rischiosimile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). L'effetto di EC/BZA sul rischio di cancro dell'ovaio non e' noto. Tromboembolia venosa (TEV): nel corso di studi clinici durati fino a 2 anni, condotti indonne postmenopausali con EC/BZA, sono stati segnalati casi di TEV (vedere paragrafo 4.8). Se si dovesse verificare o sospettare un eventodi TEV, EC/BZA dovra' essere interrotto immediatamente. I SERM (compreso il bazedoxifene) e gli estrogeni determinano individualmente un aumento del rischio di TEV (vedere paragrafo 4.8). La terapia ormonale e'associata a un aumento di 1,3-3 volte del rischio di sviluppo di TEV.La comparsa di un tale evento e' piu' probabile nel primo anno di terapia ormonale sostitutiva che successivamente (vedere paragrafo 4.8).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale; estrogeni.
CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C. Conservare nellaconfezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita'.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; cancro della mammella accertato, sospettoo pregresso; tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati, pregressio sospetti (ad es. cancro dell'endometrio); sanguinamento genitale non diagnosticato; iperplasia dell'endometrio non trattata; tromboembolia venosa in atto o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda, emboliapolmonare e trombosi della vena retinica); disturbi trombofilici accertati (ad es. deficit di proteina C, di proteina S o di antitrombina,vedere paragrafo 4.4); malattia tromboembolica arteriosa in atto o pregressa (ad es. infarto miocardico, ictus); epatopatia acuta o anamnesidi epatopatia nel caso in cui le prove di funzionalita' epatica non siano tornate alla normalita'; EC/BZA non deve essere assunto da donnein eta' fertile o in allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3); porfiria.
DENOMINAZIONE
DUAVIVE 0,45 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa di estrogeni coniugati: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, cellulosa in polvere, ipromellosa 2208 (100.000 mPa-s) (E464), magnesio stearato, calcio fosfato. Rivestimento degli eccipienti inerti: saccarosio, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, ipromellosa 2910 (6 mPa-s) (E464), ipromellosa 2910 (15 mPa-s) (E464), macrogol (400). Rivestimento del principio attivo bazedoxifene: saccarosio, ipromellosa 2910 (3 mPa-s) (E464), saccarosio monopalmitato, acido ascorbico. Rivestimento colorato: ipromellosa 2910(6 mPa-s) (E464), diossido di titanio (E171), macrogol (400), ossidodi ferro rosso (E172). Rivestimento trasparente: idrossietilcellulosa,povidone (E1201), polidestrosio (E1200) (contiene glucosio e sorbitolo), maltitolo liquido, poloxamer 188. Inchiostro per la stampa: ossidodi ferro nero (E172), propilenglicole (E1520), ipromellosa 2910 (6 mPa-s).
EFFETTI INDESIDERATI
Riepilogo del profilo di sicurezza: la reazione avversa segnalata piu'comunemente e' stato il dolore addominale, che si e' presentato in oltre il 10% delle pazienti degli studi clinici. Raramente (meno di 1 caso ogni 1.000 pazienti) possono verificarsi eventi tromboembolici venosi seri. Elenco delle reazioni avverse: l'elenco che segue riporta lereazioni avverse osservate con EC/BZA (n = 3.168) durante studi clinici controllati con placebo. Le reazioni avverse sono state classificatecome molto comuni (>= 1/10), comuni (>= 1/100, < 1/10), non comuni (>= 1/1.000, < 1/100) o rare (>= 1/10.000, <1/1.000). Infezioni ed infestazioni. Comune: candidiasi vulvovaginale. Patologie vascolari. Rara:eventi tromboembolici venosi (comprese embolia polmonare, trombosi della vena retinica, trombosi venosa profonda e tromboflebite). Patologiegastrointestinali. Molto comune: dolore addominale; comune: costipazione, diarrea, nausea. Patologie epatobiliari. Non comune: colecistite.Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: spasmi muscolari. Esami diagnostici. Comune: trigliceridi ematici aumentati. Descrizione di determinate reazioni avverse. Rischio di cancro della mammella: il rischio di cancro della mammella associato all'impiego di soli estrogeni e' segnalato in diversi studi. L'aumento delrischio per coloro che utilizzano una terapia a base di soli estrogeni e' inferiore rispetto a quello che si osserva in coloro che impiegano associazioni di estrogeno-progestinico. Il livello del rischio dipende dalla durata di utilizzo (vedere paragrafo 4.4). Sono presentate le stime del rischio assoluto sulla base dei risultati del maggiore studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e della maggioremetanalisi di studi epidemiologici prospettici. Braccio con trattamento con soli estrogeni (ET) dello studio WHI negli Stati Uniti - rischio aggiuntivo di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo. Rischiodi cancro dell'endometrio. Donne postmenopausali non isterectomizzate: il rischio di cancro dell'endometrio e' di circa 5 casi su 1.000 donne non isterectomizzate che non utilizzano una terapia ormonale sostitutiva. Nelle donne non isterectomizzate, l'impiego di terapia ormonalesostitutiva a base di soli estrogeni non e' raccomandata perche' determina un aumento del rischio di cancro dell'endometrio (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata della terapia con solo estrogeno e della dose impiegata, l'aumento del rischio di cancro dell'endometrio negli studi epidemiologici variava tra i 5 e i 55 casi supplementari diagnosticati ogni 1.000 donne di eta' compresa tra 50 e 65 anni. EC/BZA contiene bazedoxifene, che riduce il rischio di iperplasia dell'endometrio, che si puo' presentare con l'impiego di soli estrogeni (vedere paragrafo 4.4). L'iperplasia dell'endometrio potrebbe essere un precursore del cancro dell'endometrio. Cancro dell'ovaio: l'impiego di terapiaormonale sostitutiva a base di soli estrogeni e' stato associato a unleggero aumento del rischio di diagnosi di cancro dell'ovaio (vedereparagrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell'ovaio nelle donne in trattamento con una terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che nonne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Nelle donnedi eta' compresa tra 50 e 54 anni, l'assunzione di un trattamento ormonale sostitutivo di 5 anni determina circa 1 diagnosi aggiuntiva su 2.000 donne trattate. Nelle donne di eta' compresa tra 50 e 54 anni chenon seguono una terapia ormonale sostitutiva, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell'ovaio nell'arco di 5 anni. Rischio di tromboembolia venosa: nello studio sul trattamento dell'osteoporosi con bazedoxifene (eta' media = 66,5 anni), il tasso di TEV su 1.000 anni-donna durante il periodo dello studio della durata di 3 anni e' stato di 2,86 nel gruppo del bazedoxifene (20 mg) e di 1,76 nel gruppo del placebo; durante il periodo dello studio della durata di 5 annie' stato di 2,34 nel gruppo del bazedoxifene (20 mg) e 1,56 nel gruppo del placebo. Dopo 7 anni il tasso di TEV su 1.000 anni-donna e' stato di 2,06 nel gruppo del bazedoxifene (20 mg) e di 1,36 nel gruppo delplacebo. E' noto che gli estrogeni determinano un aumento del rischiodi TEV (vedere paragrafo 4.4). La comparsa di tale reazione e' piu' probabile nel primo anno di trattamento. Rischio di ictus ischemico: laterapia a base di soli estrogeni e' associata a un rischio relativo di ictus ischemico fino a 1,5 volte superiore. Tale rischio relativo non e' dipendente dall'eta' o dalla durata di utilizzo, ma poiche' il rischio al basale dipende fortemente dall'eta', il rischio globale di ictus nelle donne che assumono una terapia a base di estrogeni aumentera' con l'eta' (vedere paragrafo 4.4). Il rischio aggiuntivo di ictus ischemico su un periodo di cinque anni di utilizzo e' stato valutato nelcorso del piu' grande studio randomizzato su donne isterectomizzate (WHI) di eta' compresa tra 50 e 59 anni. Reazioni avverse segnalate durante il trattamento con EC e/o bazedoxifene in monoterapia: le reazioni avverse sono state classificate come molto comuni (>= 1/10), comuni(>= 1/100, < 1/10), non comuni (>= 1/1.000, < 1/100), rare (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto rare (< 1/10.000), non note (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate durante il trattamento con EC in monoterapia. Infezioni ed infestazioni. Non comune: vaginite. Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi). Rara: potenziamento della crescita dimeningioma benigno, mastopatia fibrocistica; molto rara: ingrandimento di emangioma epatico. Disturbi del sistema immunitario. Non comune:ipersensibilita'; rara: angioedema, reazioni anafilattiche/ana filattoidi, orticaria. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Rara: intolleranza al glucosio; molto rara: esacerbazione della porfiria, ipocalcemia (in pazienti con malattia che puo' predisporre a grave ipocalcemia). Disturbi psichiatrici. Non comune: demenza, depressione, umore alterato, variazioni della libido; rara: irritabilita'. Patologie del sistema nervoso. Non comune: emicrania, cefalea, capogiro, nervosismo;rara: esacerbazione dell'epilessia; molto rara: esacerbazione della corea. Patologie dell'occhio. Non comune: intolleranza a lenti a contatto. Patologie cardiache. Rara: infarto miocardico. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Rara: esacerbazione dell'asma. Patologie gastrointestinali. Non comune: nausea; rara: pancreatite, colite ischemica, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: alopecia; non comune: irsutismo, eruzione cutanea, prurito, cloasma; molto rara: eritema multiforme, eritema nodoso.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: EC/BZA e' indicato esclusivamente per l'uso in donne postmenopausali ed e' controindicato nelle donne in eta' fertile (vedere paragrafo 4.3). Non esistono dati relativi all'uso di EC/BZA in donne ingravidanza. Se ha inizio una gravidanza durante il trattamento con EC/BZA, questo deve essere immediatamente interrotto. I risultati dellamaggior parte degli studi epidemiologici effettuati fino a oggi sull'esposizione accidentale del feto agli estrogeni non indicano alcun effetto teratogeno o fetotossico. Studi condotti nei conigli hanno mostrato una tossicita' riproduttiva per il bazedoxifene in monoterapia (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non e' noto. Allattamento: EC/BZA e' controindicato durante l'allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3). Non e' noto se il bazedoxifene sia escreto nel latte umano. Nel latte di madri che assumevano EC sono state rilevate quantita' misurabili di estrogeni. La somministrazione di estrogeni a madri che allattano al seno ha mostrato di ridurre la quantita' e la qualita' del latte. Fertilita': non e' stato effettuato nessuno studio sugli animali per valutare gli effetti sulla riproduzione dell'associazione EC/BZA. Studi condotti con il bazedoxifene nei ratti hanno mostratoeffetti avversi sulla fertilita' (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non e' noto.
INDICAZIONI
Duavive e' indicato per il trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne postmenopausali, non isterectomizzate (dopo almeno 12mesi dall'ultimo ciclo mestruale) per le quali la terapia contenenteprogestinici non sia appropriata. L'esperienza nel trattamento di donne di eta' superiore ai 65 anni e' limitata.
INTERAZIONI
I risultati di uno studio clinico d'interazione tra farmaci condotto con EC/BZA e degli studi d'interazione con EC o bazedoxifene in monoterapia sono riassunti di seguito. Estrogeni coniugati: studi in vitro ein vivo hanno dimostrato che gli estrogeni vengono parzialmente metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, incluso il CYP3A4. Tuttavia,in uno studio clinico d'interazione tra farmaci, la somministrazione ripetuta di 200 mg di itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha avuto effetti minimi sulla farmacocinetica degli EC (in base ai livellidi estrone ed equilina) e del bazedoxifene se somministrato con un'unica dose di EC 0,45 mg/BZA 20 mg. Il metabolismo degli estrogeni puo'essere incrementato dall'uso di sostanze che inducono notoriamente l'azione degli enzimi farmaco-metabolizzanti quali gli anticonvulsivanti(ad esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi(ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come forti inibitori, mostrano al contrario proprieta' di induzione se impiegati in concomitanza con ormoni steroidei. Le preparazioni erboristiche contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni. Clinicamente,un aumento del metabolismo degli estrogeni puo' portare a una riduzione del loro effetto e a cambiamenti del profilo del sanguinamento dell'utero. Bazedoxifene: il metabolismo del bazedoxifene puo' essere incrementato dall'uso concomitante di sostanze note per indurre l'uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT), quali rifampicina, fenobarbital, carbamazepina e fenitoina, e questo puo' portare a una minore concentrazione sistemica del bazedoxifene. Una riduzione dell'esposizioneal bazedoxifene puo' essere associata a un aumento del rischio di iperplasia dell'endometrio (vedere paragrafo 4.4). Il bazedoxifene non e'soggetto o e' soggetto solo minimamente al metabolismo mediato dal citocromo P450 (CYP). Il bazedoxifene non induce ne' inibisce l'attivita'dei principali isoenzimi del CYP ed e' improbabile che interagisca con medicinali somministrati in concomitanza per effetto del metabolismomediato dal CYP. Non sono state rilevate interazioni farmacocinetichesignificative tra il bazedoxifene e i seguenti medicinali: ibuprofene, atorvastatina e azitromicina o un antiacido contenente idrossidi dialluminio e magnesio.
POSOLOGIA
Posologia: per l'inizio e il proseguimento del trattamento dei sintomipostmenopausali deve essere impiegata la dose minima efficace per lapiu' breve durata possibile (vedere paragrafo 4.4). La dose raccomandata e' di 0,45 mg di estrogeni coniugati (EC) e 20 mg di bazedoxifene (BZA) da assumere sotto forma di una singola compressa orale, una voltaal giorno. Se una compressa viene dimenticata, dovra' essere assuntaappena la paziente se ne ricorda. La terapia dovra' quindi essere continuata come prima. Se si e' dimenticata piu' di una compressa, si dovra' assumere solo la piu' recente; la paziente non dovra' assumere il doppio della dose normale per compensare le compresse dimenticate. Popolazioni speciali. Anziani: EC/BZA non e' stato studiato in donne di eta' superiore ai 75 anni. In base ai dati disponibili non e' necessarionessun adattamento del dosaggio in funzione dell'eta' (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nel trattamento di donne di eta' superiore ai 65anni e' limitata. Danno renale: la farmacocinetica di EC/BZA non e' stata valutata in pazienti che presentano danno renale. L'impiego in questa popolazione non e' pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e5.2). Compromissione epatica: la sicurezza e l'efficacia di EC/BZA nonsono state valutate in pazienti che presentano compromissione epatica. L'impiego in questa popolazione e' controindicato (vedere paragrafi4.3, 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica: l'impiego di EC/BZA nella popolazione pediatrica non e' rilevante. Modo di somministrazione: uso orale. EC/BZA puo' essere assunto a qualsiasi ora del giorno, a prescindere dai pasti (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere ingerite intere.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa a rilascio modificato contiene 0,45 mg di estrogeni coniugati e bazedoxifene acetato equivalente a 20 mg di bazedoxifene. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa a rilascio modificato contiene 96,9 mg di saccarosio (comprende 0,7 mg di saccarosio sotto forma disaccarosio monopalmitato), 62,9 mg di lattosio (monoidrato), 0,2 mg di maltitolo liquido, 0,0176 mg di glucosio e 0,0088 mg di sorbitolo. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.