DEPAKIN*40CPR GASTROR 200MG

AVVERTENZE
Avvertenze speciali. Programma di prevenzione delle gravidanze: il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite edi disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6). Depakin e' controindicato nelle seguenti situazioni: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi4.3 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze: il medico prescrittore deve accertarsi che vengano valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, per garantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie per minimizzare i rischi; la potenziale fertilita' sia valutata in tutte le pazienti di sesso femminile; la paziente abbia compresoe preso atto dei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neuro sviluppo inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato; la paziente comprenda la necessita'di sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento, se necessario; la paziente riceva una consulenza sulla contraccezione e sia in grado di rispettare la necessita'di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, pertutta la durata del trattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultare il sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadrosulle precauzioni); la paziente comprenda la necessita' di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l'anno) da parte di uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia; la paziente comprenda la necessita' di consultare il proprio medico non appena stiaprogrammando una gravidanza, in modo da garantire un colloquio per tempo e passare ad opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione; la paziente comprenda lanecessita' di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza; la paziente abbia ricevuto la guida per la paziente; la paziente abbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarie precauzioniassociate all'utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazionedel Rischio). Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza. Bambine: i medici prescrittori devono accertarsi che i genitori/coloroi quali si prendono cura delle bambine comprendano la necessita' di contattare lo specialista non appena la bambina che utilizza valproato abbia il menarca. Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbiano avuto il menarca ricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato. Nelle pazienti che abbiano avuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessita' della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative. Se il valproato e' l'unico trattamento adeguato, e' necessario discutere della necessita' di una contraccezioneefficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve compiere ogni sforzo pergarantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambina raggiunga l'eta' adulta. Test di gravidanza: prima di iniziare iltrattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in eta' fertilesenza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza. Contraccezione: le donne ineta' fertile cui e' stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l'intera duratadel trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonche' una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivoefficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace. Prodotti contenenti estrogeni: l'uso concomitantecon prodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, puo' potenzialmente ridurre l'efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.5). I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi) quando si inizia o si interrompe l'utilizzo di prodotti contenenti estrogeni. Al contrario, ilvalproato non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista: lo specialistadeve rivalutare almeno una volta l'anno se il valproato sia il trattamento piu' adeguato per la paziente. Lo specialista deve discutere ilModulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all'inizio sia duranteogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto. Pianificazione di una gravidanza: se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerarele opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo perpassare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimentoe prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio non e' possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire unadecisione consapevole sulla pianificazione familiare. In caso di gravidanza Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproato e prendere in considerazione opzioni alternative.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antiepilettici derivati degli acidi grassi.
CONSERVAZIONE
Compresse gastroresistenti: non conservare a temperatura superiore ai30 gradi C. Soluzione orale: non conservare a temperatura superiore ai25 gradi C. Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Depakin e' controindicato nelle seguenti situazioni: ipersensibilita'al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; epatite acuta; epatite cronica; anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci; porfiria epatica; disordini di coagulazione; valproato e' controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l'enzima mitocondriale polimerasi gamma (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di eta' inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato aPOLG (cfr. il paragrafo 4.4); pazienti con disturbi noti del ciclo dell'urea (vedere paragrafo 4.4); pazienti con deficit primitivo sistemico di carnitina non corretto (vedere paragrafo 4.4 "Pazienti a rischiodi ipocarnitinemia"); in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); indonne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dalprogramma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
DENOMINAZIONE
DEPAKIN (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza.Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazioneavversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita' di segnalazione delle reazioni avverse.)
ECCIPIENTI
Compresse gastroresistenti. Eccipienti per la compressa: povidone K90,calcio silicato, talco, magnesio stearato. Eccipienti per il rivestimento: povidone K30, macrogol 400, amido di mais, talco, titanio diossido, cellulosa acetoftalato, dietile ftalato. Inoltre solo per le compresse da 500 mg: ferro ossido giallo. Soluzione orale: urea, sodio idrossido, acqua depurata.
EFFETTI INDESIDERATI
Molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1000, < 1/100); raro (>= 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); nonnota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie congenite, familiari e genetiche: malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6). Patologie epatobiliari. Comune: puo' verificarsi disfunzione epatica grave (talvolta fatale), e' dose-indipendente. Nei bambini, in particolare in terapia di combinazione con altri antiepilettici, il rischiodi danno epatico e' notevolmente aumentata (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea; comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolorialla parte superiore dell'addome, diarrea si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento; non comuni: ipersalivazione, pancreatite, talvolta letale (vedere paragrafo 4.4). Patologie endocrine. Non comune: sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli ormoni androgeni); raro: ipotiroidismo(vedere paragrafo 4.6). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iponatriemia, aumento di peso dose-dipendente o perdita di peso, aumento dell'appetito e perdita di appetito. L'aumento di peso deveessere attentamente monitorato poiche' e' un fattore di rischio per lasindrome dell'ovaio policistico (vedere paragrafo 4.4). In uno studioclinico con 75 bambini, una ridotta attivita' biotinidasi e' stata osservata durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico. Ci sono state anche segnalazioni di carenza di biotina. Raro: iperammoniemia, obesita'. Puo' presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalita' epatica e cio' non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso dimonoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si puo' avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed e' caratterizzata da perdita della coscienza, stupore, debolezza muscolare (ipotensione muscolare), disturbi motori (discinesia choreoid), gravi mutamenti generalizzati nel EEG e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchiepilettici. Puo' comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall'inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L'encefalopatia non e' dose-correlata, e i cambiamenti dell'EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche (vedere paragrafi 4.3 e 4.4 "Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta" e "Disturbi del ciclo dell'urea e rischio di iperammoniemia" e "Pazienti a rischio di ipocarnitinemia"). Non nota: ipocarnitinemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Raro: sindrome mielodisplastica. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore; comune: parestesie dose-dipendente, disturbi extrapiramidali (incapacita' di starefermi, rigidita', tremori, movimenti lenti, movimenti involontari, contrazioni muscolari), stupore, sonnolenza, tremore posturale, convulsioni, memoria insufficiente, mal di testa, nistagmo, capogiri (dopo iniezione endovenosa, entro pochi minuti possono presentarsi capogiri chegeneralmente si risolvono in modo spontaneo entro pochi minuti); noncomune: spasticita', atassia, in particolare all'inizio del trattamento, coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversibile, peggioramento delle convulsioni (vedere paragrafo 4.4); raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, stati confusionali. Stato stuporoso e letargia, che qualche volta hanno portato a coma transitorio (encefalopatia); erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione della dose. Questi casi sono stati segnalati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. E' stata segnalata sedazione. Diplopia. Disturbi psichiatrici. Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressivita'*, agitazione*, disturbi dell'attenzione*; non comune: irritabilita', iperattivita' e confusione, in particolare all'inizio del trattamento (occasionalmente aggressivita', disturbi comportamentali); raro: comportamento anomalo*, iperattivita' psicomotoria*, disturbi nell'apprendimento*. * Questi effetti indesideratisono stati osservati principalmente nei bambini. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, trombocitopenia; non comune: neutropenia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Edemaperiferico, sanguinamento; raro: insufficienza midollare inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi. Agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi. Esami diagnostici. Raro: diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), carenza del fattore VIII (fattorevon Willebrand) test della coagulazione anomali (come prolungamento del tempo di protrombina), prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di trombina, INR prolungato)(vedere anche paragrafi 4.4 4.6). Sono stati segnalati casi isolati diriduzione del fibrinogeno. Carenza di biotina/biotinidasi. Non nota:anomalia acquisita di Pelger-Huet*. *L'anomalia acquisita di Pelger-Huet e' stata segnalata in casi con e senza sindrome mielodisplastica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: ipersensibilita', alopecia transitoria e (o) dose- correlata, disturbi alle unghie eal letto ungueale; non comune: angioedema, eruzione cutanea, alterazioni dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambi nel coloredei capelli, crescita anomala dei capelli); raro: necrolisi epidermicatossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. Eruzione cutanea da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), reazioniallergiche; non nota: iperpigmentazione. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: elevati livelli di testosterone. Sono statisegnalati casi di frequenza dell'ovaio policistico in pazienti che hanno avuto un significativo aumento di peso. Comune: dismenorrea; non comune: amenorrea; raro: infertilita' maschile (vedere paragrafo 4.6).Patologie vascolari. Comune: emorragia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); non comune: vasculiti. Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione. Non comune: ipotermia.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza e donne in eta' fertile. Trattamento dell'epilessia: il valproato e' controindicato durante la gravidanza, a meno che non vi siaun trattamento alternativo adeguato; il valproato e' controindicato nelle donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previstidal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e4.4). Trattamento del disturbo bipolare: il valproato e' controindicato durante la gravidanza; il valproato e' controindicato nelle donne ineta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Teratogenicita' ed effetti sullo sviluppo da esposizione in utero. Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato: nelle pazienti di sesso femminile, sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia con altri antiepilettici sono frequentemente associati a esitianomali della gravidanza. I dati disponibili mostrano un aumento delrischio di malformazioni congenite maggiori e disturbi dello svilupponeurologico sia in monoterapia che in politerapia con valproato rispetto alla popolazione non esposta al valproato. E' stato dimostrato cheil valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana (vedere paragrafo 5.2). Negli animali sono statidimostrati effetti teratogeni su topi, ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3). Malformazioni congenite da esposizione in utero: una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) ha dimostrato che circa l'11% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza ha avuto malformazioni congenite maggiori. Questo e' maggiore del rischio di malformazioni maggiori nella popolazione generale (circa il 2-3%). Il rischio di malformazioni congenite maggiorinei bambini dopo esposizione in utero alla politerapia con farmaci antiepilettici, valproato incluso, e' superiore a quello della politerapia con farmaci antiepilettici che non include il valproato. Questo rischio e' dose-dipendente nella monoterapia con valproato, e i dati disponibili suggeriscono che e' dose-dipendente nella politerapia con valproato. Tuttavia non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un'accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni piu' comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renalie urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l'aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell'organismo. L'esposizione in utero al valproato puo' anche portare a compromissione dell'udito o a sordita' dovute a malformazioni dell'orecchioe/o del naso (effetto secondario) e/o a tossicita' diretta sulla funzionalita' uditiva. I casi descrivono sia la sordita' unilaterale e bilaterale che la compromissione uditiva. Non sono stati segnalati gli esiti per tutti i casi. Quando gli esiti sono stati riportati, la maggiorparte dei casi non si era risolta. L'esposizione in utero al valproato puo' provocare malformazioni oculari (inclusi colobomi e microftalmo) che sono state segnalate insieme ad altre malformazioni congenite. Queste malformazioni oculari possono influenzare la vista. Disturbi delneurosviluppo da esposizione in utero: i dati hanno dimostrato che l'esposizione a valproato in utero puo' avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio dei disturbi dello sviluppo neurologico (incluso quello dell'autismo) sembra dipenderedalla dose quando il valproato e' usato in monoterapia, ma in base aidati disponibili, non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Quando il valproato viene somministrato in politerapia con altri farmaci antiepilettici durante lagravidanza, i rischi di disturbi dello sviluppo neurologico nella prole sono anche significativamente aumentati rispetto a quelli nei bambini della popolazione generale o nati da madri epilettiche non trattate.Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non e' certo e la possibilita' di rischio nell'intero corso della gravidanza non puo' essere esclusa. Quando il valproato viene somministrato in monoterapia, gli studi su bambini in eta' prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacita' intellettive, scarse capacita' di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in eta' scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione avalproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili provenienti da uno studio basato sulla popolazione dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di sviluppare disturbi dello spettro autistico (3 volte circa) e di autismo infantile (5 volte circa) rispetto alla popolazione non esposta dello studio. I dati disponibili provenienti da un altro studio basato sulla popolazione dimostrano che ibambini esposti al valproato in utero sono a maggiore rischio di sviluppare il disturbo da deficit di attenzione e iperattivita' (attentiondeficit/hyperactivity disorder, ADHD) (circa 1,5 volte) rispetto allapopolazione non esposta dello studio. Se una donna pianifica una gravidanza Se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista espertonella gestione dell'epilessia deve rivalutare la terapia con valproatoe prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non e' possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Donne in gravidanza: il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative.
INDICAZIONI
Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo: assenza, mioclonico, tonico-clonico, atonico, misto; e nell'epilessia parziale: semplice o complessa, secondariamente generalizzata. Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut).
INTERAZIONI
Effetti del valproato su altri farmaci: neurolettici, anti-MAO e antidepressivi e benzodiazepine. Il valproato puo' potenziare l'effetto dialtri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO, gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento della dose. Clozapina: il trattamento concomitante di valproato e clozapina puo' aumentare il rischio di neutropenia e miocardite indotta da clozapina. See' necessario l'uso concomitante di valproato con clozapina, e' richiesto un attento monitoraggio per entrambi gli eventi. Fenobarbital: poiche' il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) puo' verificarsi sedazionesoprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinicoper i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital. Primidone: il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. Fenitoina: inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone pero' la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto ilmonitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoinasi deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato. Carbamazepina: e' stata segnalata tossicita' a livello clinico in caso di somministrazionecontemporanea di valproato e carbamazepina poiche' il valproato puo' potenziare la tossicita' della carbamazepina. E' quindi raccomandato unmonitoraggio clinico soprattutto all'inizio del trattamento con l'associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario. Lamotrigina: Depakin riduce il metabolismo della lamotriginae ne aumenta l'emivita media di quasi 2 volte. Questa interazione puo' portare ad un aumento della tossicita' della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, e' opportuno diminuire la dose di lamotrigina. Etosuccimide: il valproato puo' causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. Zidovudina: il valproato puo' aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con il conseguente aumento di rischi di tossicita' di quest'ultima. Felbamato: l'acido valproico puo' diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%. Olanzapina: l'acido valproico puo' diminuire la concentrazione plasmatica dell'olanzapina. Rufinamide: l'acido valproico puo' indurre un aumentodel livello plasmatico della rufinamide. Questo aumento e' correlato alla concentrazione dell'acido valproico. Prestare attenzione in particolare nei bambini, poiche' in questa popolazione l'effetto e' maggiore. Propofol: l'acido valproico puo' indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato.Nimodipina: nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l'esposizione a nimodipina puo' aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta. Effetti di altri farmaci sul valproato: gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital ecarbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in baseai livelli ematici. D'altra parte l'associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell'acido valproico dal 22% al 50% e diconseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. E' necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato. I livelli dei metaboliti dell'acido valproico possono aumentare in caso diutilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. Quindi segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due farmaci. La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casidi terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. In casodi uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamentealle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di acido valproico possono aumentare. I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l'acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini. Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti. I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso diuso concomitante di cimetidina o eritromicina e fluoxetina. Ci sono pero' anche state segnalazioni di casi in cui la concentrazione siericadi acido valproico e' stato abbassato a seguito di assunzione concomitante di fluoxetina. Medicinali contenenti carbapenemi: in caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi e' stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico,che si e' evidenziata con una riduzione del 60-100% di tali livelli ematici in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevolediminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).La rifampicina puo' diminuire i livelli plasmatici di acido valproicoportando all'interruzione dell'effetto terapeutico. Quindi puo' esserenecessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento della dose del valproato. Inibitori della proteasi: in caso dico-somministrazione gli inibitori della proteasi, come il lopinavir eil ritonavir, diminuiscono il livello plasmatico del valproato. Colestiramina: in caso di co-somministrazione la colestiramina puo' portaread una diminuzione del livello plasmatico del valproato.
POSOLOGIA
Posologia. Prima di iniziare la terapia con Depakin tenere presente che: in pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni,per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa. In pazienti gia' in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzionecon valproato deve essere graduale, raggiungendo la posologia ottimale in circa due settimane. I trattamenti concomitanti saranno progressivamente ridotti fino a essere interrotti. L'aggiunta di un altro agente antiepilettico, ove sia necessario, va fatta gradualmente (vedere paragrafo 4.5). La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all'eta' ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilita' individuale al valproato. La posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico puo' essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico,quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchio quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazionisieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300-700 mcmol/litro) di acido valproico. Solitamente la posologia giornaliera iniziale e' di 10-15 mg/Kg, quindi le dosi vanno progressivamente aumentate fino a raggiungere la posologia ottimale che generalmente va dai 20 ai 30 mg/Kg. Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, le dosi possonoessere aumentate ancora; i pazienti devono essere tenuti sotto strettocontrollo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/Kg (vedere paragrafo 4.4) in particolare: nei bambini, la posologia usuale e' di circa 30 mg/Kg/die; negli adulti, la posologia usuale va dai 20 ai 30 mg/Kg/die; negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici del valproato siano modificati, tali modifiche sono di significatoclinico limitato e la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche). Depakin deve essere somministrato preferibilmente durante i pasti: la soluzione deve essere assunta con acqua non gassata. Popolazione pediatrica: trale forme farmaceutiche orali, quelle piu' appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono la soluzione orale e il granulato. Bambine e donne in eta' fertile: il trattamento con valproatodeve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nellagestione dell'epilessia. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in eta' fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4). Il beneficio e il rischio devono essere riconsiderati attentamente in occasione delle regolari revisioni del trattamento. Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6). Uomini: si raccomanda che il trattamento con Depakin venga avviato e supervisionatoda uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Pazienti con insufficienza renale/ipoproteinemia: puo' essere necessario ridurre la dose nei pazienti con insufficienza renale o aumentare il dosaggio nei pazienti in emodialisi. Valproato e'dializzabile (vedere paragrafo 4.9). La dose deve essere modificata inbase al monitoraggio clinico del paziente. Nei pazienti con ipoproteinemia si deve considerare l'aumento dell'acido valproico in forma libera e, se necessario, la dose deve essere ridotta. (vedere paragrafo 4.4).
PRINCIPI ATTIVI
Depakin 200 mg compresse gastroresistenti: una compressa gastroresistente contiene 200 mg di sodio valproato. Depakin 500 mg compresse gastroresistenti: una compressa gastroresistente contiene500 mg di sodio valproato. Depakin 200 mg/ml soluzione orale: 100 ml di soluzione contengono 20 g di sodio valproato. Eccipienti con effetti noti: Depakin 200mg compresse gastroresistenti contiene 27,68 mg di sodio (vedere paragrafo 4.4). Depakin 500 mg compresse gastroresistenti contiene 69,19 mg di sodio (vedere paragrafo 4.4). Depakin 200 mg/ml soluzione orale contiene 27,67 mg di sodio (vedere paragrafo 4.4). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.