DABIGATRAN ETE ACC*60CPS 150MG

AVVERTENZE
Rischio emorragico: Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato in concomitanza con medicinali che alterano l'emostasi attraverso l'inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si puo' verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia. Un'immotivatacaduta dei valori di emoglobina e/o dell'ematocrito o della pressionearteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento. In pazienti adulti, in caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell'effetto anticoagulante di dabigatran, e' disponibile l'inattivatore specifico idarucizumab. L'efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sonostate stabilite nei pazienti pediatrici. L'emodialisi puo' rimuoveredabigatran. Per i pazienti adulti, altre possibili opzioni sono sangueintero fresco, plasma congelato fresco, concentrato di fattore dellacoagulazione (attivato o non attivato), concentrati di fattore VIIa ricombinante o di piastrine (vedere anche paragrafo 4.9). Negli studi clinici, dabigatran etexilato e' stato associato ad una piu' alta incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale (GI). Un aumento del rischio e' stato osservato negli anziani (>= 75 anni) con la posologiadi 150 mg somministrata due volte al giorno. Ulteriori fattori di rischio comprendono l'assunzione concomitante di antiaggreganti piastrinici come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo. Fattori di rischio: il seguente elenco riassumei fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento. Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento. Fattori farmacodinamici e cinetici. Fattore di rischio: eta' >= 75 anni. Fattori che aumentano i livelli plasmatici di Dabigatran. Fattore di rischio: maggiori: compromissione renale moderata in pazienti adulti (CLCr 30-50ml/min); forti inibitori della p-gp (vedere paragrafi 4.3 e 4.5); co-somministrazione di inibitori della p-gp da deboli a moderati (ad es. Amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor; vedere paragrafo 4.5). Minori: basso peso corporeo (< 50 kg) in pazienti adulti. Interazioni farmacodinamiche (vedere paragrafo 4.5). Fattore di rischio: ASA e altri inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel; FANS; SSRI o SNRI; altri medicinali che possono alterare l'emostasi. Patologie/procedure con rischi emorragici speciali. Fattore di rischio: disturbidella coagulazione congeniti o acquisiti; trombocitopenia o disturbidella funzionalita' delle piastrine; biopsia recente, trauma maggiore;endocardite batterica; esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.I dati in pazienti adulti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2). L'uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-gp non e' stato studiato nei pazienti pediatrici, ma puo' aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Precauzioni egestione del rischio emorragico: per la gestione delle complicazioni emorragiche, vedere anche paragrafo 4.9. Valutazione del rapporto beneficio/rischio: la presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un'accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio. Dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento. I dati clinici disponibili inpazienti pediatrici con fattori di rischio, inclusi pazienti con meningite, encefalite e ascesso intracranico in atto (vedere paragrafo 5.1), sono limitati. In questi pazienti, dabigatran etexilato deve esseresomministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio di sanguinamento. Stretto controllo clinico: e' raccomandata un'attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento o anemia durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere elenco sopra riportato). E' richiesta particolare cautela quando dabigatran etexilato viene somministrato in modo concomitante a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp),soprattutto quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione nel caso di pazienti con funzione renale ridotta (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda un'attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento in pazienti trattati in modo concomitantecon FANS (vedere paragrafo 4.5). Sospensione dell'assunzione di dabigatran etexilato: i pazienti che sviluppano un'insufficienza renale acuta devono sospendere l'assunzione di dabigatran etexilato (vedere ancheparagrafo 4.3). Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso, l'origine del sanguinamento analizzata e si puo' considerare l'uso dell'inattivatore specifico (idarucizumab nei pazienti adulti. L'efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L'emodialisi puo' rimuovere dabigatran. Uso di inibitori della pompa protonica: si puo' considerare lasomministrazione di un inibitore della pompa protonica (PPI) per prevenire il sanguinamento gastrointestinale (GI). Nel caso dei pazienti pediatrici occorre seguire le raccomandazioni per gli inibitori della pompa protonica riportate nell'etichetta locale. Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione: anche se questo medicinale non richiedeun monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione, puo' essere utile la valutazione dell'effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un'esposizione eccessivamente alta a dabigatran inpresenza di ulteriori fattori di rischio. Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela data la variabilita' tra i test (vedere paragrafo 5.1). Il test INR (rapporto internazionalenormalizzato) non e' attendibile nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e sono stati riportati falsi positivi di innalzamentodell'INR. Pertanto il test INR non deve essere effettuato. Il seguenteelenco mostra i valori limite di soglia dei test della coagulazione avalle che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento in pazienti adulti. I rispettivi valori limite di soglia in pazienti pediatrici non sono noti (vedere paragrafo 5.1). Valori limite di soglia in pazienti adulti al tempo di valle dei test di coagulazioneche possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Agenti antitrombotici, inibitori diretti della trombina.
CONSERVAZIONE
Conservare a una temperatura inferiore ai 30 gradi C.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; compromissione renale severa (CLCr < 30mL/min) nei pazienti adulti; eGFR < 50 mL/min/1,73 m^2 nei pazienti pediatrici; sanguinamento attivo clinicamente significativo; lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corsoo recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinalio intracerebrali; trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare(enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze. Tra queste il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) quando l'ENF e' somministrataalle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venosoo arterioso oppure durante l'ablazione transcatetere per fibrillazioneatriale (vedere paragrafo 4.5); compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza; trattamento concomitante con i seguenti forti inibitori della P-gp: ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e l'associazione a dose fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5);protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante(vedere paragrafo 5.1).
DENOMINAZIONE
DABIGATRAN ETEXILATO ACCORD 150 MG CAPSULE RIGIDE
ECCIPIENTI
Contenuto della capsula: acido tartarico (E334), ipromellosa (E464), talco (E553b), idrossipropilcellulosa (E463), croscarmellosa sodica (E468), magnesio stearato (E572). Capsula: titanio diossido (E171), ipromellosa (E464). Inchiostro nero per stampa: gommalacca (E904), glicolepropilenico (E1520), ferro ossido nero (E172), potassio idrossido (E525).
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: Dabigatran etexilato e' stato valutato in studi clinici complessivamente in circa 64.000 pazienti; di questi, circa 35.000 sono stati trattati con dabigatran etexilato. In totale il 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica (trattamento a lungo termine fino a 3 anni), il 14% dei pazienti trattati per TVP/EP e il 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP/EP hanno manifestato reazioni avverse. Gli eventi piu' comunemente riportati sono i sanguinamenti che si sono verificati nel 16,6% circa dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell'ictus edell'embolia sistemica e il 14,4% dei pazienti adulti trattati per TVP/EP. Inoltre sanguinamenti si sono verificati nel 19,4% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-MEDY (pazienti adulti) e nel 10,5% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RESONATE (pazienti adulti). Poiche' le popolazioni di pazienti trattati nelle tre indicazioni non sono confrontabili e gli eventi di sanguinamento sono distribuiti in diverse Classificazione per Sistemi e Organi (SOC), nellesuccessive tabelle 12-15 e' riportata una descrizione sommaria degliepisodi di sanguinamento maggiore e sanguinamento di qualsiasi tipo, suddivisi per indicazione. Sebbene sia avvenuto con bassa frequenza negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiorio gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte. Elencodelle reazioni avverse: l'elenco seguente mostra le reazioni avverse identificate dagli studi e dai dati di post-marketing nelle indicazioniprevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienticon fibrillazione atriale, trattamento e prevenzione di TVP/EP. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, <1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse. Patologie del sistema emolinfopoietico. Anemia. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: non comune. Calo dell'emoglobina. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: non comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: non nota. Trombocitopenia. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: non comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: raro. Calo dell'ematocrito. Prevenzionedi ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: raro; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: non nota. Neutropenia. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: non nota; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: non nota. Agranulocitosi. Prevenzione di ictus ed embolia sistemicain pazienti con fibrillazione atriale: non nota; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: non nota. Disturbi del sistema immunitario.Ipersensibilita' al medicinale. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: non comune; trattamento diTVP/EP e prevenzione di TVP/EP: non comune. Rash cutaneo. Prevenzionedi ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale:non comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: non comune.Prurito. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: non comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: non comune. Reazione anafilattica. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: raro; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: raro. Angioedema. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: raro; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: raro. Orticaria. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazioneatriale: raro; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: raro. Broncospasmo. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti confibrillazione atriale: non nota; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: non nota. Patologie del sistema nervoso. Emorragia intracranica. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: non comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: raro. Patologie vascolari. Ematoma. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: non comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: non comune. Emorragia. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: non comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: non comune. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Epistassi. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazioneatriale: comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: comune. Emottisi. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti confibrillazione atriale: non comune; trattamento di TVP/EP e prevenzionedi TVP/EP: non comune. Patologie gastrointestinali. Emorragia gastrointestinale. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti confibrillazione atriale: comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione diTVP/EP: comune. Dolore addominale. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: non comune. Diarrea. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: comune;trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: non comune. Dispepsia.Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: comune. Nausea. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti confibrillazione atriale: comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione diTVP/EP: non comune. Emorragia rettale. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: non comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: comune. Emorragia emorroidale.Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: non comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP:non comune. Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: non comune; trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP: non comune. Gastroesofagite. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale: non comune; trattamento di TVP/EP eprevenzione di TVP/EP: non comune.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Donne in eta' fertile: le donne in eta' fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con dabigatran etexilato. Gravidanza: idati relativi all'uso di dabigatran etexilato in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale pergli esseri umani non e' noto. Dabigatran etexilato non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario. Allattamento: non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l'allattamento. L'allattamento deve essereinterrotto durante il trattamento con dabigatran etexilato. Fertilita': non sono disponibili dati nell'uomo. Negli studi condotti sugli animali e' stato osservato un effetto sulla fertilita' femminile in termini di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispettoa quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sullafertilita' femminile. Non e' stata riscontrata alcuna influenza sullafertilita' maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli e' stato osservato un calo del peso corporeo del fetoe della vitalita' embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali e' stato osservato un aumento della mortalita' fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un'esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).
INDICAZIONI
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o piu' fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); eta'>= 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA >= II); diabete mellito; ipertensione; trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti; trattamento di episodi tromboembolici venosi (TEV) e prevenzione di TEV ricorrente in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di eta'. Per forme di dosaggio adeguate per l'eta', vedere paragrafo 4.2.
INTERAZIONI
Interazioni del trasportatore: Dabigatran etexilato e' un substrato del trasportatore d'efflusso P-gp. La somministrazione concomitante coninibitori della P-gp (vedere tabella 8) e' probabile che determini unaumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Se non diversamente prescritto in modo specifico, e' richiesto uno stretto controlloclinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp. In associazionecon alcuni inibitori della P-gp possono rendersi necessarie delle riduzioni della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1). Interazionidel trasportatore. Inibitori della p-gp: uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3). Ketoconazolo: il ketoconazolo dopo una dosesingola orale di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0-infinitoe cmax di Dabigatran rispettivamente di 2,38 volte e 2,35 volte, e rispettivamente di 2,53 volte e 2,49 volte, dopo dosi multiple orali di400 mg di ketoconazolo una volta al giorno. Dronedarone: quando Dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell'AUC0-infinito e della cmax di Dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte, dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte dopo una dose singola di 400 mg. Itraconazolo, ciclosporina: sulla base dei risultati in vitro ci si puo' aspettare un effetto simile aquello di ketoconazolo. Glecaprevir/pibrentasvir: l'uso concomitantedi Dabigatran etexilato con l'associazione a dose fissa degli inibitori della p-gp glecaprevir/pibrentasvir ha dimostrato di aumentare l'esposizione a Dabigatran e puo' aumentare il rischio di sanguinamento. Uso concomitante non raccomandato. Tacrolimus: in vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla p-gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina. Dabigatran etexilato non e' statostudiato clinicamente in associazione a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della p-gp (everolimus) suggeriscono che l'inibizione della p-gp con tacrolimus sia piu'debole di quella osservata con potenti inibitori della p-gp. Uso concomitante con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Verapamil: quando Dabigatran etexilato (150 mg) e' stato co- somministrato con verapamilper via orale, la cmax e l'AUC di Dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L'aumento massimo di esposizione a Dabigatran e' stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil,somministrata un'ora prima dell'assunzione di Dabigatran etexilato (aumento della cmax di circa 2,8 volte e dell'AUC di circa 2,5 volte). L'effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di unaformulazione a rilascio prolungato (aumento della cmax di circa 1,9 volte e dell'AUC di circa 1,7 volte) o con la somministrazione di dosimultiple di verapamil (aumento della cmax di circa 1,6 volte e aumentodell'AUC di circa 1,5 volte). Non e' stata osservata un'interazione significativa quando verapamil e' stato somministrato 2 ore dopo l'assunzione di Dabigatran etexilato (aumento della cmax di circa 1,1 voltee aumento dell'AUC di circa 1,2 volte). Cio' e' spiegato dall'assorbimento completo di Dabigatran dopo 2 ore. Amiodarone: quando Dabigatranetexilato e' stato co-somministrato con una dose singola orale di 600mg di amiodarone, la quantita' e la velocita' di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L'AUC e la cmax di Dabigatran sono aumentate di circa 1,6 volte e 1,5 volte rispettivamente. Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione puo' perdurare per settimane dopo lasospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Chinidina: lachinidina e' stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino aduna dose totale di 1.000 mg. Dabigatran etexilato e' stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con osenza chinidina. L'AUCt,ss e la cmax,ss di Dabigatran erano aumentaterispettivamente in media di 1,53 volte e di 1,56 volte, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Claritromicina: quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) e'stata somministrata in associazione a Dabigatran etexilato in volontari sani, e' stato osservato un aumento dell'AUC di circa 1,19 volte e della cmax di circa 1,15 volte. Ticagrelor: quando una dose singola di75 mg di Dabigatran etexilato e' stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l'AUC e la cmax di Dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte. Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor bid l'aumento dell'esposizione a Dabigatran e' di 1,56 e di 1,46 volte rispettivamente per lacmax e l'AUC. La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di Dabigatran etexilato (allo statostazionario) aumentava la AUCt,ss e la cmax,ss di Dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte, rispetto alla somministrazionedel solo Dabigatran etexilato. Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di Dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l'aumento della AUCt,ss e della cmax,ss di Dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a 1,23 volte, rispetto alla somministrazione del solo Dabigatran etexilato. Questa somministrazione scaglionata e' quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale. La somministrazioneconcomitante di 90 mg di ticagrelor bid (dose di mantenimento) con 110 mg di Dabigatran etexilato aumentava la AUCt,ss e la cmax,ss aggiustate di Dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo Dabigatran etexilato. Posaconazolo:anche posaconazolo in parte inibisce la p-gp, ma non e' stato studiato clinicamente. La co- somministrazione di Dabigatran etexilato e posaconazolo deve essere effettuata con cautela. Induttori della p-gp: usoconcomitante da evitare. Es. Rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina: e' atteso che la somministrazione concomitante riduca le concentrazioni di Dabigatran. La pre-somministrazione dell'induttore rifampicina ad una dose di 600 mg unavolta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di Dabigatrane l'esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L'effettoinduttore era diminuito determinando un'esposizione a Dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina.
POSOLOGIA
Posologia: Dabigatran etexilato Accord capsule rigide puo' essere utilizzato negli adulti e nei pazienti pediatrici di eta' pari o superiorea 8 anni che siano in grado di ingoiare le capsule intere. Altre forme farmaceutiche possono essere piu' adatte per la somministrazione inquesta popolazione, come il granulato rivestito che puo' essere utilizzato nei bambini di eta' inferiore a 12 anni non appena il bambino e'in grado di ingerire cibo morbido. Altre forme farmaceutiche come polvere e solvente per soluzione orale devono essere usate solamente nei bambini di eta' inferiore a 1 anno. Quando si passa da una formulazionea un'altra, puo' essere necessario modificare la dose prescritta. Deve essere prescritta la dose in base al peso e all'eta' del bambino come indicato nell'elenco relativo ai dosaggi di una formulazione. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o piu' fattori di rischio. Trattamento della TVP e dell'EP, e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP): le dosi raccomandate di dabigatran etexilato nella prevenzione di ictus in pazienticon fibrillazione atriale, TVP ed EP sono illustrate di seguito. Dosiraccomandate per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazioneatriale, TVP ed EP. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o piu' fattori di rischio: Dabigatran etexilato 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno.Trattamento della TVP e dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP eEP negli adulti (TVP/EP): Dabigatran etexilato 300 mg assunti come unacapsula da 150 mg due volte al giorno, successivamente al trattamentocon un anticoagulante parenterale somministrato per almeno 5 giorni.Raccomandazione di riduzione della dose. Pazienti di eta' >= 80 anni;pazienti in trattamento concomitante con verapamil: dose giornaliera di Dabigatran etexilato 220 mg, come una capsula da 110 mg due volte algiorno. Riduzione della dose da prendere in considerazione. Pazientidi eta' compresa tra 75 e 80 anni; pazienti con compromissione renalemoderata (CLCr 30-50 ml/min); pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo; altri pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento: la dose giornaliera di Dabigatran etexilato di 300 mg o di 220 mgdeve essere identificata su base individuale valutando il rischio tromboembolico e il rischio di sanguinamento. Per TVP/EP, la raccomandazione all'uso di 220 mg di dabigatran etexilato assunti come una capsulada 110 mg due volte al giorno si basa su valutazioni farmacocinetichee farmacodinamiche, infatti Dabigatran etexilato Accord 110 mg non e'stato studiato in questo setting clinico. Vedere ulteriori informazioni ai paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2 di seguito. In caso di intolleranzaa dabigatran etexilato, i pazienti devono essere istruiti affinche' contattino immediatamente il proprio medico, che li possa trasferire adopzioni terapeutiche alternative accettabili per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica associati a fibrillazione atriale o per TVP/EP. Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento con dabigatran etexilato In tutti i pazienti e specialmente negli anziani (> 75 anni), dal momento che la compromissione renale puo' essere frequente in questo gruppo d'eta': la funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell'inizio del trattamento con dabigatran etexilato per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioe' CLCr < 30 mL/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2); la funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali). Ulteriori requisiti per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e per i pazienti di eta' superiore a 75 anni: la funzione renale deve essere valutata durante il trattamento con dabigatran etexilato almeno una volta all'anno o piu' frequentemente come richiesto in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (ad esempioipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali). Il metodo da utilizzare per stimare la funzione renale (CLCr in mL/min) e' il metodo di Cockcroft-Gault. Durata del trattamento:la durata del trattamento con dabigatran etexilato nella prevenzionedi ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP e' descrittadi seguito. Durata del trattamento per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP. Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale: la terapia deve essere continuata a lungo termine. TVP/EP: la durata della terapia deve essere stabilita dopo un'attenta valutazione del beneficio della terapia rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). La scelta della terapia dibreve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (ad esempio recente intervento, trauma, immobilizzazione) e quelle di piu' lunga durata su fattori di rischio permanente o TVP idiopatica o EP. Mancata assunzione di una dose: la dose di dabigatran etexilato dimenticata puo' ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell'assunzione della dose successiva. Dopo di che la dose dimenticata deveessere omessa. Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanzadella dose. Sospensione dell'assunzione di dabigatran etexilato: il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti devono essere informati di contattare il medico se sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8). Switch. Dal trattamento con dabigatran etexilato ad unanticoagulante parenterale: si raccomanda di attendere 12 ore dall'ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulanteparenterale (vedere paragrafo 4.5). Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato: bisogna sospendere l'anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5). Da dabigatran etexilato ad antagonisti della vitamina K(AVK). L'inizio della terapia con l'AVK deve essere regolato sulla base della CLCr secondo le seguenti indicazioni: CLCr >= 50 mL/min, si deve iniziare l'AVK 3 giorniprima della sospensione di dabigatran etexilato; CLCr >= 30-< 50 mL/min, si deve iniziare l'AVK 2 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni capsula rigida contiene dabigatran etexilato mesilato equivalentea 150 mg di dabgatran etexilato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.