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AVVERTENZE
Supervisione del medico: la ciclosporina deve essere prescritta solo da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolarivisite mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di sicurezza di laboratorio. I pazienti sottopostia trapianto che ricevono questo medicinale devono essere seguiti da centri attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supportoadeguato. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente. Linfomi e altre neoplasie: come altri immunosoppressori, la ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre neoplasie maligne,in particolare quelle della cute. L'aumento del rischio sembra esserecorrelato al grado e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto cheall'uso di agenti specifici. Per questo motivo un regime di trattamento comprendente diversi immunosoppressori (ciclosporina inclusa) deveessere usato con attenzione in quanto puo' portare a patologie linfoproliferative e neoplasie d'organo, alcune delle quali con esito mortale. A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con ciclosporina, in particolare quelli in trattamento per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvisati di evitare l'esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essereesposti contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA. Infezioni: come altri immunosoppressori, la ciclosporinapredispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni batteriche,micotiche, parassitarie e virali, spesso con patogeni opportunisti. Inpazienti trattati con ciclosporina e' stata osservata l'attivazione di infezioni latenti da poliomavirus che possono condurre a nefropatiaassociata a poliomavirus (PVAN), soprattutto nefropatia da virus BK (BKVN) o a leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata avirus JC. Queste condizioni sono spesso correlate ad una elevata carica immunosoppressiva totale e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzione renale in deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Devono essere impiegate strategie profilattiche eterapeutiche efficaci, in modo particolare in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine. Tossicita' renale: una complicazione frequente e potenzialmente grave, un aumento della creatinina sierica e dell'urea, puo' insorgere durante la terapia con ciclosporina. Queste alterazioni funzionali sono dose- dipendenti e sonoinizialmente reversibili, rispondendo di solito a una riduzione delladose. Durante il trattamento a lungo termine, alcuni pazienti possonosviluppare alterazioni strutturali del rene (es. fibrosi interstiziale), per le quali, nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, deve essere formulata una diagnosi differenziale con il rigetto nel trapiantodi rene. Pertanto e' richiesto un controllo frequente della funzionalita' renale secondo le linee guida locali per l'indicazione in questione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Epatotossicita': ciclosporina puo' determinare anche aumenti dose- dipendenti, reversibili della bilirubinemia e degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Ci sono stati casida studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicita' e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co- morbidita' significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). E' necessario un controllo accurato dei parametridi valutazione della funzionalita' epatica e i valori anormali possonorichiedere la riduzione del dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Anziani (65 anni e oltre): nei pazienti anziani la funzionalita' renaledeve essere monitorata con particolare attenzione. Monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina (vedere paragrafo 4.2): quando la ciclosporina e' utilizzata nei pazienti trapiantati, il monitoraggio routinario dei livelli ematici di ciclosporina e' una importante misura di sicurezza. Per il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina nel sangue intero e' preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici (determinazione del farmaco immodificato); puo' essere anche usato un metodo HPLC, in grado anch'esso di determinare ilfarmaco immodificato. Se viene utilizzato il plasma o il siero, deve essere seguito un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Per il monitoraggio iniziale dei pazienti sottoposti a trapiantodi fegato, per assicurare un dosaggio che fornisca una adeguata immunosoppressione, si deve usare l'anticorpo monoclonale specifico, o effettuare determinazioni contemporanee impiegando sia l'anticorpo monoclonale specifico che quello non specifico. Nei pazienti non trapiantati si raccomanda il monitoraggio occasionale dei livelli ematici di ciclosporina, ad es. quando la ciclosporina e' somministrata in associazionea sostanze che possono interferire con la farmacocinetica della ciclosporina o in caso di risposta clinica insolita (ad es. mancanza di efficacia o aumento dell'intolleranza al farmaco che si manifesta anche come disfunzione renale). E' necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero e' soltantouno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente. I risultati devono quindi essere impiegati solo come guida alla determinazione del dosaggio, insieme agli altri parametri clinici e di laboratorio. Ipertensione: durante la terapia con ciclosporina, e' necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa. In caso si manifesti ipertensione, deve essere adottata un'adeguata terapia antipertensiva. Si deve preferire un medicinale antipertensivo che non interferisca con la farmacocinetica della ciclosporina, es. isradipina (vedere paragrafo 4.5). Aumento dei lipidi ematici: poiche' e' stato riportato che la ciclosporina induce un lieve aumento reversibile dei lipidiematici, e' consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento edopo il primo mese di terapia. In caso di aumento, si deve considerarel'assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzionedel dosaggio di ciclosporina. Iperkaliemia: la ciclosporina aumenta ilrischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Sostanze immunosoppressori, inibitore della calcineurina.
CONSERVAZIONE
Conservare a temperatura inferiore a 30 gradi C. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidita'.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; associazione con prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5); associazione con prodotti medicinali che sono substrati per la pompa di efflusso multifarmaco, glicoproteina-P (P-gp) o per i peptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) e per i quali le elevate concentrazioniplasmatiche sono associate ad eventi avversi gravi e/o minacciosi perla vita, ad es. bosentan, dabigatran etexilato e aliskiren (vedere paragrafo 4.5).
DENOMINAZIONE
CIQORIN CAPSULE MOLLI
ECCIPIENTI
Soluzione di riempimento della capsula: macrogolglicerolo idrossistearato, glicerolo monolinoleato, etere monoetilico di dietilenglicole, etanolo, anidro, D,L-alfa-tocoferolo. Costituenti della capsula. 10 mg:gelatina, glicerolo (85%), sorbitolo liquido (non-cristallizabile) (E420), glicina, titanio diossido (E171), paraffina liquida. 25 e 50 mg:gelatina, glicerolo, sorbitolo liquido (non-cristallizabile) (E420), glicina, titanio diossido (E171), ferro ossido giallo (E172), paraffinaliquida. 100 mg: gelatina, glicerolo, sorbitolo liquido (non-cristallizabile) (E420), glicina, titanio diossido (E171), ferro ossido marrone (E172), paraffina liquida.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: le principali reazioni avverse osservate in studi clinici e associate alla somministrazione di ciclosporina comprendono disfunzione renale, tremore, irsutismo, ipertensione,diarrea, anoressia, nausea e vomito. Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono dose-dipendenti e rispondono alla riduzione della dose. Nelle diverse indicazioni il profilo complessivo degli effetti collaterali e' essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravita'. A causa delle dosi inizialipiu' elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento necessaria dopo il trapianto, gli effetti indesiderati sono piu' frequenti e comunemente piu' gravi in pazienti trapiantati che in pazienti trattati per altre indicazioni. Infezioni ed infestazioni: i pazienti intrattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di infezioni (virali, batteriche, micotiche, parassitarie) (vedere paragrafo 4.4). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato.Le infezioni preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazionedelle infezioni da poliomavirus puo' condurre a nefropatia associataa poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi):i pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporinae regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o disordini linfoproliferativi e altri tumori, inparticolare della pelle. La frequenza di tumori aumenta con l'intensita' e la durata della terapia (vedere paragrafo 4.4). Alcuni tumori possono avere un esito fatale. Elenco delle reazioni avverse al farmacoosservate in studi clinici: le reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All'interno di ciascuna classificazioneper sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono elencate sulla base della frequenza, riportando la piu' frequente per prima. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmacosono riportate in ordine decrescente di gravita'. Inoltre la corrispondente categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa al farmacosi basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverseal farmaco osservate in studi clinici. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: leucopenia; non comune: trombocitopenia, anemia; raro: sindrome emolitico-uremica, anemia emolitica microangiopatica; nonnota*: microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperlipidemia; comune: iperglicemia, anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesemia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore, cefalea; comune: convulsioni, parestesia; non comune: encefalopatia inclusa Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES), segni e sintomi quali convulsioni, confusione, disorientamento, iporeattivita' agli stimoli, agitazione, insonnia, disturbi della visione, cecita' corticale, coma, paresi e atassia cerebellare; raro: polineuropatia motoria; molto raro: edema del disco ottico, incluso papilloedema, con possibile disturbo visivo secondario ad ipertensione intracranica benigna;non nota*: emicrania. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non nota*: compromissione dell'udito**. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione; comune: vampate. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, vomito, disagio/dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale,ulcera peptica; raro: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: funzionalita' epatica anormale (vedere paragrafo 4.4); non nota*: epatotossicita' e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite e infartoepatico con alcuni esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: irsutismo; comune: acne, ipertricosi; non comune: eruzioni cutanee allergiche. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia, crampi muscolari; raro: debolezza muscolare, miopatia; non nota*: dolore degli arti inferiori. Patologie renali e urinarie. Molto comune:disfunzione renale (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: disturbi mestruali, ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: piressia, stanchezza; non comune: edema, aumento di peso. *Reazioni avverse riportate sulla base dell'esperienza post-marketing per le quali la frequenza e' non nota a causa della mancanza di un reale denominatore. ** Nella fase post-immissione in commercio e' stata segnalata compromissione dell'udito in pazienti che hanno assunto elevati livelli di ciclosporina. Altre reazioni avverse sulla base dell'esperienza post-marketing: ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicita' e danno epatico inclusi colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidita' significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti comprese complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Nefrotossicita' acuta e cronica: i pazienti in trattamento con terapie a basedi inibitori della calcineurina (CNI), inclusi ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio di nefrotossicita' acuta o cronica. Ci sono state segnalazioni da studi clinici e dopo lacommercializzazione associate all'uso di ciclosporina. Casi di nefrotossicita' acuta hanno riportato disturbi dell'omeostasi ionica, come iperkaliemia, ipomagnesemia e iperuricemia. I casi che segnalano modifiche morfologiche croniche comprendono ialinosi arteriolare, atrofia tubolare e fibrosi interstiziale (vedere paragrafo 4.4). Dolore degli arti inferiori: sono stati riportati casi isolati di dolore agli arti inferiori associati all'uso della ciclosporina. Il dolore agli arti inferiori e' stato anche osservato come parte della Sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS).
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: non esistono studi clinici adeguati o ben controllati su donne in gravidanza che usano ciclosporina. Esiste una quantita' moderata di dati sull'uso della ciclosporina in pazienti in gravidanza derivanti dall'esperienza post-marketing, inclusi registri di trapianti e letteratura pubblicata con la maggior parte dei casi disponibili provenienti da pazienti sottoposti a trapianto. Le donne gravide sottopostea trapianto in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporinae regimi contenenti ciclosporina compresi, sono a rischio di parto prematuro (<37 settimane). Studi sullo sviluppo embriofetale (EFD) condotti su ratti e conigli con ciclosporina hanno mostrato tossicita' embriofetale a livelli di dosaggio inferiori alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) in base alla superficie corporea (BSA) (vedere paragrafo 5.3). La ciclosporina non deve essere utilizzata durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il potenziale rischio per il feto. I dati pubblicati dal National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) descrivevano gli esiti della gravidanza nelle donne sottoposte a trapianto di rene (482), fegato (97) e cuore (43) che ricevevano ciclosporina. I dati hanno indicato gravidanzea termine con un tasso di nati vivi del 76%, 76,9% e 64% rispettivamente nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, fegato e cuore. Il parto prematuro (< 37 settimane) e' stato segnalato rispettivamente nel52%, 35% e 35% dei pazienti sottoposti a trapianto di rene, fegato e cuore. I tassi di aborti e di difetti congeniti maggiori sono risultatiparagonabili a quelli osservati nella popolazione generale. Un potenziale effetto diretto della ciclosporina sull'ipertensione materna, sulla preeclampsia, sulle infezioni o sul diabete non puo' essere esclusodate le limitazioni inerenti ai registri e alle segnalazioni di sicurezza post-marketing. E' disponibile una casistica limitata di osservazioni su bambini di eta' fino a 7 anni circa che sono stati esposti a ciclosporina nella fase di vita uterina. In questi bambini la funzionerenale e la pressione sanguigna sono risultati nella norma. Allattamento: la ciclosporina viene trasferita nel latte materno. Le madri in trattamento con ciclosporina non devono allattare al seno per la potenzialita' della ciclosporina di causare gravi reazioni avverse in neonati/bambini allattati al seno. Si deve decidere se astenersi dall'allattamento al seno o dall'uso del medicinale, tenendo in considerazione ilbeneficio dell'allattamento al seno per il neonato/lattante e l'importanza del medicinale per la madre. Dati limitati hanno mostrato che ilrapporto tra la concentrazione di ciclosporina nel latte e quella nelsangue materno era compreso tra 0,17 e 1,4. Sulla base dell'assunzionedi latte da parte del neonato, la dose stimata piu' alta di ciclosporina ingerita da un neonato completamente allattato al seno e' stata pari a circa il 2% della dose aggiustata per il peso materno. Fertilita': vi sono dati limitati in merito all'effetto di ciclosporina sulla fertilita' umana (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilita' nei ratti maschi e femmine fino a 15 mg/kg/giorno (al di sotto della MRHD basata sulla BSA) (vedere paragrafo 5.3).
INDICAZIONI
Indicazioni per il trapianto. Trapianto d'organo: prevenzione del rigetto del trapianto d'organo solido; trattamento del rigetto cellulare di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre terapie immunosoppressive. Trapianto di midollo osseo: prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di midollo osseo e di cellule staminali;profilassi o trattamento della malattia da trapianto verso ospite (graft-versus-host disease, GVHD). Indicazioni diverse dal trapianto. Uveite endogena: trattamento dell'uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva a rischio di grave perdita della funzione visiva, in pazienti nei quali le terapie convenzionali non sono risultate efficacio provocano effetti indesiderati inaccettabili; trattamento dell'uveite di Behcet con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retinanei pazienti senza manifestazioni neurologiche. Sindrome nefrosica: sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente dovuta a glomerulopatie primarie quali nefropatia a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria o glomerulonefrite membranosa; Ciqorin puo'essere usato per indurre e mantenere la remissione della malattia. Puo' essere anche usato per mantenere la remissione indotta da corticosteroidi, consentendone la sospensione. Artrite reumatoide: trattamento dell'artrite reumatoide severa in fase attiva. Psoriasi: trattamento della psoriasi grave in pazienti in cui la terapia convenzionale e' inappropriata o inefficace. Dermatite atopica: Ciqorin e' indicato nei pazienti con dermatite atopica grave quando e' richiesta una terapia sistemica.
INTERAZIONI
Interazioni con medicinali: dei diversi farmaci che interagiscono conla ciclosporina, vengono di seguito elencati quelli per cui sono stateadeguatamente comprovate le interazioni e che determinano conseguenzecliniche. E' noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina, agendoper inibizione competitiva o induzione degli enzimi coinvolti nel suometabolismo, in particolare il CYP3A4. La ciclosporina e' anche un inibitore del CYP3A4, P-gp trasportatore di efflusso multifarmaco e proteine trasportatori di anioni organici (OATP), e puo' aumentare i livelli plasmatici di farmaci concomitanti che sono substrati dello stesso enzima e/o del trasportatore. Medicinali noti per ridurre o aumentare la biodisponibilita' della ciclosporina: nei pazienti trapiantati si devono misurare frequentemente i livelli di ciclosporina e, se necessario, correggerne il dosaggio, in particolare durante l'inizio o la sospensione di medicinali somministrati in concomitanza. Nei pazienti non sottoposti a trapianto, il rapporto tra livelli ematici ed effetti clinici e' meno consolidato. Qualora vengano somministrati in concomitanzaa ciclosporina medicinali noti per aumentarne i livelli, potrebbero essere piu' appropriati una frequente valutazione della funzione renaleed un attento monitoraggio degli effetti collaterali correlati alla ciclosporina rispetto alla determinazione dei livelli ematici. Medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina: e' atteso che tutti gliinduttori del CYP3A4 e/o della P-gp diminuiscano i livelli di ciclosporina. Esempi di medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporinasono: barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina; nafcillina, sulfadimidina e.v; probucolo, orlistat, Hypericum perforatum (erbadi San Giovanni), ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina, bosentan.I prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) nondevono essere usati in concomitanza con ciclosporina a causa del rischio di diminuzione dei livelli ematici di ciclosporina e quindi di riduzione dell'effetto (vedere paragrafo 4.3). Rifampicina induce il metabolismo intestinale ed epatico della ciclosporina. Durante la somministrazione concomitante potrebbe essere necessario aumentare le dosi di ciclosporina di 3-5 volte. Octreotide diminuisce l'assorbimento orale della ciclosporina quindi puo' essere necessario un aumento del 50% della dose di ciclosporina o un passaggio alla somministrazione endovenosa. Medicinali che aumentano i livelli di ciclosporina: tutti gli inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp possono portare ad un aumento dei livelli di ciclosporina. Esempi sono: nicardipina, metoclopramide, contraccettivi orali, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo, acido colico e derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone. Antibiotici macrolidi: eritromicina puo' aumentare di 4-7 voltel'esposizione alla ciclosporina, talvolta causando nefrotossicita'. E' stato riportato che la claritromicina raddoppi l'esposizione alla ciclosporina. Azitromicina aumenta i livelli di ciclosporina di circa il20%. Antimicotici azolici: ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo evoriconazolo possono aumentare di piu' del doppio l'esposizione alla ciclosporina. Verapamil aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di 2-3 volte. La somministrazione concomitante di telaprevir ha determinato un aumento di circa 4,64 volte dell'esposizione normalizzataa dosi di ciclosporina (AUC). Amiodarone aumenta sensibilmente la concentrazione plasmatica della ciclosporina contemporaneamente ad un aumento della creatinina sierica. Questa interazione puo' verificarsi molto tempo dopo la sospensione dell'amiodarone a causa della sua emivitamolto lunga (circa 50 giorni). E' stato riportato che danazolo aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di circa il 50%. Diltiazem (a dosi di 90 mg/die) puo' aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina fino al 50%. Imatinib puo' aumentare l'esposizione allaciclosporina e la C max di circa il 20%. Cannabidiolo (inibitore della P-gp): sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di un altroinibitore della calcineurina in caso di uso concomitante con cannabidiolo. Tale interazione puo' verificarsi a causa dell'inibizione dell'efflusso mediato dalla P-gp a livello intestinale, che determina un aumento della biodisponibilita' dell'inibitore della calcineurina. Pertanto, ciclosporina e cannabidiolo devono essere co-somministrati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Nei soggetti sottoposti a trapianto, monitorare le concentrazioni di ciclosporina nel sangue intero e, se necessario, aggiustarne la dose. Nei pazienti non sottoposti a trapianto si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina con conseguente aggiustamento della dose se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Interazioni con il cibo: e' stato riportato che la contemporanea assunzione di pompelmo e di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilita' della ciclosporina. Associazioni con rischio aumentato di nefrotossicita'. Deve essere posta attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione con altri principi attivi con effetti nefrotossici sinergici, come ad esempio: aminoglicosidi (comprese gentamicina, tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo); derivati dell'acido fibrico (es. bezafibrato, fenofibrato); FANS (compresi diclofenac, naproxene, sulindac); melfalan; antagonisti dei recettori H2 (es. cimetidina, ranitidina); metotrexate (vedere paragrafo 4.4). Durante l'uso concomitante di un farmaco che puo' manifestare sinergia nefrotossica, si deve effettuare un attento monitoraggio della funzione renale. Se si manifestasse una significativa alterazione della funzione renale, si deve ridurre il dosaggio del medicinale somministrato in concomitanza o valutare un trattamento alternativo. L'uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitato a causa del rischio di nefrotossicita' e di interazione farmacocinetica tramite CYP3A4 e/o P-gp (vedere paragrafo 4.4). Impatto della terapia con antivirali ad azione diretta (DAA): la farmacocinetica della ciclosporina puo'essere influenzata da alterazioni della funzione epatica durante la terapia con antivirali ad azione diretta, in correlazione all'eliminazione del virus dell'epatite C. Si deve effettuare un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di ciclosporina per garantire una continua efficacia. Effetti della ciclosporina su altri farmaci: la ciclosporina e' un inibitore del CYP3A4, della pompa di efflussomultifarmaco P-gp (P- gp) e delle proteine di trasporto di anioni organici (OATP).
POSOLOGIA
Posologia: gli intervalli posologici riportati per la somministrazioneorale devono essere intesi solo come indicazioni di riferimento. Le dosi giornaliere di ciclosporina devono essere somministrate in due dosi refratte distribuite in parti uguali durante la giornata. Si raccomanda che ciclosporina sia somministrato secondo un programma regolare per quanto riguarda l'orario e in relazione ai pasti. Ciqorin deve essere prescritto solo da o in stretta collaborazione con un medico esperto in terapia immunosoppressiva e/o trapianto d'organo. Trapianto. Trapianto d'organo solido: il trattamento con ciclosporina deve iniziare entro 12 ore prima dell'intervento chirurgico con la somministrazione di una dose di 10-15 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte. Questa dose deve essere mantenuta come dose giornaliera per 1-2 settimane dopo l'intervento ed essere ridotta gradualmente secondo i protocolli di immunosoppressione locali sulla base dei livelli ematici, fino al raggiungimento di una dose di mantenimento raccomandata di circa 2-6 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte. Quando ciclosporina e' somministrato con altri immunosoppressori (es. con corticosteroidi o come parte di una terapia triplice o quadruplice), possono essere impiegate dosi piu'basse (es. 3-6 mg/kg suddivisi in 2 dosi refratte per il trattamento iniziale). Trapianto di midollo osseo: la dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte deicasi, per questo scopo si preferisce usare ciclosporina concentrato per soluzione per infusione. La dose raccomandata per via endovenosa e'3-5 mg/kg/die. L'infusione e' mantenuta allo stesso livello di dose nel periodo immediatamente successivo al trapianto per una durata non superiore a 2 settimane, prima di passare alla terapia di mantenimento per via orale con ciclosporina alla dose giornaliera di circa 12,5 mg/kg in 2 somministrazioni refratte. Il trattamento di mantenimento deveessere protratto per almeno 3 mesi (e preferibilmente per 6 mesi) prima di ridurre la dose gradualmente a zero entro 1 anno dopo il trapianto. Qualora la terapia iniziale sia effettuata con ciclosporina, la dose giornaliera raccomandata e' 12,5-15 mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni refratte, a partire dal giorno prima del trapianto. In presenzadi disturbi gastrointestinali che potrebbero ridurre l'assorbimento del farmaco, possono essere necessarie dosi maggiori di ciclosporina o l'uso di ciclosporina per via endovenosa. In alcuni pazienti, dopo la sospensione del trattamento con ciclosporina puo' instaurarsi una GVHD,ma di solito si ottiene una risposta favorevole con la ripresa dellaterapia. In questi casi si deve somministrare una dose di carico iniziale di 10-12,5 mg/kg, seguita dalla somministrazione giornaliera per via orale della dose di mantenimento che e' risultata adeguata in precedenza. Basse dosi di ciclosporina devono essere impiegate per il trattamento di una lieve GVHD di tipo cronico. Indicazioni diverse dal trapianto. Quando la ciclosporina e' utilizzata in indicazioni note diverse dal trapianto, devono essere rispettate le seguenti precauzioni di carattere generale: prima di iniziare il trattamento deve essere determinato accuratamente il valore pre- trattamento della funzionalita' renale mediante almeno due determinazioni. La velocita' di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), calcolata mediante l'utilizzo della formulaMDRD, puo' essere utilizzata negli adulti per stimare la funzionalita'renale e deve essere utilizzata una formula appropriata per valutarela eGFR nei pazienti pediatrici. Poiche' la ciclosporina puo' compromettere la funzione renale, e' necessario valutare frequentemente la funzione renale. Se la eGFR diminuisce di oltre il 25% rispetto al valorebasale in piu' di una misurazione, la dose di ciclosporina deve essere ridotta del 25-50%. Se la diminuzione della eGFR rispetto al basalesupera il 35%, si deve prendere in considerazione un'ulteriore riduzione della dose di ciclosporina. Queste raccomandazioni si applicano anche se i valori del paziente rimangono entro l'intervallo di normalita'del laboratorio. Se entro un mese la riduzione del dosaggio non e' efficace nel migliorare la eGFR, il trattamento con ciclosporina deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). E' necessario il controllo regolare della pressione arteriosa. Prima di iniziare la terapia e' necessaria la determinazione della bilirubina e dei parametri che valutanola funzione epatica, durante il trattamento si raccomanda un attento monitoraggio. Determinazioni dei lipidi sierici, potassio, magnesio e acido urico sono consigliabili prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Il controllo occasionale dei livelli ematici diciclosporina puo' essere importante nelle indicazioni diverse dal trapianto, ad es. quando la ciclosporina e' somministrata in associazionea sostanze che possono interferire con la farmacocinetica della ciclosporina o nel caso di risposta clinica insolita (ad es. mancanza di efficacia o aumentata intolleranza al farmaco che si manifesta come disfunzione renale). La via orale e' la normale via di somministrazione. Se si usa il concentrato per soluzione per infusione, si deve prestareparticolare attenzione alla somministrazione per via endovenosa di undosaggio adeguato corrispondente al dosaggio somministrato per via orale. Si raccomanda di consultarsi con un medico esperto nell'uso dellaciclosporina. Ad eccezione di pazienti con uveite endogena con rischioper la vista e di bambini con sindrome nefrosica, la dose totale giornaliera non deve mai superare 5 mg/kg. Per il trattamento di mantenimento si deve determinare su base individuale la minima dose efficace eben tollerata. Il trattamento con ciclosporina deve essere interrottonei pazienti che, entro un dato intervallo di tempo (vedere sotto perinformazioni specifiche), non raggiungono una risposta adeguata o neiquali la dose efficace non e' compatibile con le norme per la sicurezza del trattamento. Uveite endogena: per indurre la remissione si raccomanda di iniziare con 5 mg/kg/die per via orale suddivisi in 2 somministrazioni fino al raggiungimento della remissione dell'infiammazione attiva dell'uvea e del miglioramento dell'acuita' visiva. In casi refrattari, la dose puo' essere aumentata a 7 mg/kg/die per un limitato periodo. Per ottenere la remissione iniziale o per controllare attacchi infiammatori oculari, possono essere somministrati in concomitanza corticosteroidi per via sistemica a dosi giornaliere di 0,2-0,6 mg/kg di prednisone o di altri corticosteroidi qualora la sola ciclosporina nonsia sufficiente a controllare la situazione. Dopo 3 mesi il dosaggio dei corticosteroidi puo' essere ridotto alla minima dose efficace.
PRINCIPI ATTIVI
10 mg: ogni capsula molle contiene 10 mg di ciclosporina. 25 mg: ognicapsula molle contiene 25 mg di ciclosporina. 50 mg: ogni capsula molle contiene 50 mg di ciclosporina. 100 mg: ogni capsula molle contiene100 mg di ciclosporina. Eccipiente(i) con effetti noti. 10 mg: ogni capsula molle contiene 15,95mg di etanolo, 2,93 mg di sorbitolo e 43,40mg di Macrogolglicerolo idrossistearato. 25 mg: ogni capsula molle contiene 39,86 mg di etanolo, 4,92 mg di sorbitolo e 108,50 mg di Macrogolglicerolo idrossistearato. 50 mg: ogni capsula molle contiene 79,75 mg di etanolo, 11,03 mg di sorbitolo e 217,00 mg di Macrogolglicerolo idrossistearato. 100 mg: ogni capsula molle da 100 mg contiene 159,50 mg di etanolo, 19,06 mg di sorbitolo e 434,00 mg di Macrogolglicerolo idrossistearato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.