CERTICAN*60CPR 0,25MG

AVVERTENZE
Gestione dell'immunosoppressione: negli studi clinici, Certican e' stato somministrato in associazione a ciclosporina in microemulsione, basiliximab o con tacrolimus e corticosteroidi. L'associazione di Certican con altri farmaci immunosoppressori non e' stata ampiamente studiata. L'uso di Certican in pazienti ad elevato rischio immunologico non e'stato adeguatamente studiato. Associazione con induzione da timoglobulina: si consiglia stretta cautela con l'uso di un regime terapeuticocomprendente induzione con timoglobulina (globulina di coniglio anti-timocita) e Certican/ciclosporina/steroidi. In uno studio clinico su pazienti riceventi trapianto di cuore (Studio A2310 - vedere paragrafo 5.1) e' stato osservato nei primi tre mesi dopo il trapianto un incremento dell'incidenza di infezioni gravi, incluse infezioni fatali, nel sottogruppo di pazienti che avevano ricevuto un'induzione con globulinadi coniglio anti-timocita. Infezioni gravi ed opportunistiche: i pazienti trattati con immunosoppressori, Certican compreso, sono esposti ad un aumentato rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, micotiche, virali e da protozoi). Tra queste condizioni ci sono la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multipla progressiva(PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate aduna carica immunosoppressiva totale elevata e possono portare a condizioni gravi o fatali che i medici devono considerare nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con funzionalita' renale in deterioramento o sintomi neurologici. In pazienti trattati con Certicansono state segnalate infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8).Negli studi clinici con Certican e' stata raccomandata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis jiroveci (carinii) e peril Citomegalovirus (CMV) dopo il trapianto, particolarmente per i pazienti con aumentato rischio di infezioni opportunistiche. Compromissione della funzionalita' epatica: si raccomanda un attento monitoraggiodelle concentrazioni ematiche minime (C 0) di everolimus e l'aggiustamento della dose di everolimus, nei pazienti con funzionalita' epaticacompromessa (vedere paragrafo 4.2). A causa di una piu' lunga emivitadi everolimus nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2), deve essere effettuato il monitoraggio terapeutico di everolimus dopo l'inizio del trattamento o dopo un aggiustamento della dose fino al raggiungimento di concentrazioni stabili. Interazione con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale: si deve porre cautela quando Certican e' assunto in associazione a substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano uno stretto indice terapeutico a causa del potenziale di interazioni tra farmaci. Se Certican e' assuntocon substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano uno stretto indice terapeutico (ad es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell'ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nelfoglio illustrativo del substrato del CYP3A4 che e' stato somministrato per via orale (vedere paragrafo 4.5). Interazione con forti inibitori o induttori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P (PgP): la somministrazione contemporanea con farmaci forti inibitori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina-P (PgP) (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) puo' aumentare i livelli ematici di everolimus e non e' raccomandata a meno che il beneficio non superi il rischio. La somministrazione contemporanea con forti induttori del CYP3A4 e/o della PgP (ad es.rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina) non e' raccomandata, a meno che il beneficio non superi il rischio. Se la somministrazione contemporanea con induttori o inibitori del CYP3A4 e/o della PgP nonpuo' essere evitata, si raccomanda di controllare le concentrazioni di everolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente durante la relativa somministrazione concomitante a everolimus e dopo la sospensione di tali farmaci. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di everolimus (vedere paragrafo 4.5). Linfomi ed altri tumori maligni: i pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con medicinali, incluso Certican, sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio assoluto sembra essere correlato alladurata e all'intensita' del trattamento immunosoppressivo piuttosto che all'uso di un medicinale specifico. I pazienti devono essere controllati regolarmente per evidenziare eventuali neoplasie cutanee, e devono essere informati di ridurre al minimo l'esposizione ai raggi UV e alla luce solare e di utilizzare una protezione solare appropriata. Iperlipidemia: nei pazienti sottoposti a trapianto, l'uso di Certican conciclosporina in microemulsione o tacrolimus e' stato associato a un aumento del colesterolo e dei trigliceridi, che puo' richiedere un trattamento farmacologico. I pazienti che assumono Certican devono esserecontrollati per l'iperlipidemia e, se necessario, trattati con medicinali ipolipemizzanti, e apportare opportune modifiche al loro regime alimentare (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con iperlipidemia gia' nota, prima di iniziare un trattamento immunosoppressivo comprendente Certican, deve essere valutato il rapporto rischio beneficio. Allo stesso modo il rapporto rischio beneficio di una terapia continuata con Certican deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria al trattamento. I pazienti che assumono un inibitore della reduttasi HMG-CoA e/o fibrati devono essere controllati per la possibile insorgenza di rabdomiolisi ed altri eventi avversi come descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5). Angioedema: Certican e' stato associato allo sviluppo di angioedema. Nella maggioranza dei casi segnalati i pazienti stavano assumendo ACE inibitori come trattamento concomitante. Disfunzione renale indotta da inibitori della calcineurina in associazione adeverolimus: nel trapianto renale e cardiaco, Certican in associazionea dosi piene di ciclosporina aumenta il rischio di disfunzione renale.Per evitare la disfunzione renale sono richieste dosi ridotte di ciclosporina per l'uso in combinazione con Certican. In pazienti con elevati livelli di creatinina sierica, devono essere valutate modifiche appropriate del regime immunosoppressivo, in particolare riguardo la riduzione della dose di ciclosporina. In uno studio nel trapianto di fegato, Certican in associazione ad esposizione ridotta di tacrolimus non e' risultato peggiorare la funzionalita' renale in confronto a tacrolimus ad esposizione standard senza Certican.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Inibitori della chinasi bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR).
CONSERVAZIONE
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidita'.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Certican e' controindicato in pazienti con ipersensibilita' nota a everolimus, a sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
DENOMINAZIONE
CERTICAN COMPRESSE
ECCIPIENTI
Butilidrossitoluene (E321), magnesio stearato (E470 B), lattosio monoidrato, ipromellosa Tipo 2910, crospovidone Tipo A, lattosio anidro.
EFFETTI INDESIDERATI
a) Riassunto del profilo di sicurezza: le frequenze delle reazioni avverse elencate di seguito derivano dall'analisi dell'incidenza a 12 mesi di eventi segnalati in studi controllati, randomizzati multicentriciche valutavano l'associazione di Certican con inibitori della calcineurina (CNI) e corticosteroidi in soggetti adulti trapiantati. Tutti gli studi tranne due (nel trapianto renale) comprendevano bracci di trattamento standard a base di CNI senza Certican. Certican in combinazione con ciclosporina e' stato studiato in cinque studi in soggetti trapiantati di rene per un totale di 2497 pazienti (inclusi due studi in assenza di un gruppo di controllo senza Certican) ed in tre studi in soggetti trapiantati di cuore per un totale di 1531 pazienti (popolazioniITT, vedere paragrafo 5.1). L'associazione di Certican e tacrolimus e' stata studiata in uno studio che ha incluso 719 soggetti con trapianto di fegato (popolazione ITT, vedere paragrafo 5.1). Gli eventi avversi piu' comuni sono: infezioni, anemia, iperlipidemia, diabete mellitodi nuova insorgenza, insonnia, mal di testa, ipertensione, tosse, stipsi, nausea, edema periferico, difficolta' di guarigione (incluso versamento pleurico e pericardico). L'insorgenza degli eventi avversi puo'dipendere dalla terapia immunosoppressiva (es. intensita' e durata).Negli studi che associavano Certican e ciclosporina e' stato osservatoun aumento della creatinina sierica piu' frequentemente nei pazientitrattati con Certican in associazione a dose piena di ciclosporina inmicroemulsione rispetto al gruppo di controllo. L'incidenza globale degli eventi avversi e' stata inferiore nei pazienti che assumevano dosiridotte di ciclosporina in microemulsione (vedere paragrafo 5.1). Ilprofilo di sicurezza di Certican somministrato con ciclosporina a doseridotta e' risultato simile a quello descritto nei 3 studi pivotal dove era stata somministrata ciclosporina a dose piena, eccetto che peruna minore frequenza dell'aumento di creatinina sierica e per inferiori valori medi e mediani di creatinina sierica rispetto agli studi di fase III. b) Riassunto delle reazioni avverse: il seguente elenco contiene le reazioni avverse al farmaco con correlazione possibile o probabile a Certican, osservate nell'ambito degli studi clinici di fase III.Se non segnalato altrimenti, questi disturbi sono stati identificatiattraverso un'incidenza aumentata negli studi di Fase III che confrontavano pazienti trattati con Certican verso pazienti in trattamento conregimi di terapia standard senza Certican, o sulla base della stessaincidenza nel caso l'evento fosse una reazione avversa nota del farmaco di confronto MPA negli studi sul trapianto di rene e di cuore (vedere paragrafo 5.1). Tranne dove segnalato diversamente, il profilo dellereazioni avverse e' relativamente coerente in tutte le indicazioni ditrapianto. Essa e' stata compilata secondo la classificazione standard per organi MedDRA. Le reazioni avverse sono elencate secondo la lorofrequenza che viene definita come: molto comune (>= 1/10); comune (>=1/100 - < 1/10); non comune (>= 1/1.000 - < 1/100); raro (>=1/10.000- < 1/1.000); molto raro <1/10.000). Reazioni avverse di correlazionepossibile o probabile a Certican. Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni (virali, batteriche e micotiche), infezione del tratto respiratorio superiore, infezioni del tratto respiratorio inferiore e polmonari (polmonite inclusa) ^1, infezioni del tratto urinario ^2; comune: sepsi, infezione della ferita. Tumori benigni, maligni e non specificati. Comune: tumori maligni o non specificati, tumori della pellemaligni e non specificati; non comune: linfomi/malattie linfoproliferative post-trapianto (PTLD). Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: leucopenia, anemia/eritropenia, trombocitopenia ^1; comune: pancitopenia, microangiopatie trombotiche (inclusi porpora trombotica trombocitopenica/ sindrome uremico emolitica). Patologie endocrine.Non comune: ipogonadismo maschile (riduzione del testosterone, aumentodell'FSH e dell'LH). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperlipidemia (colesterolo e trigliceridi), diabete mellitodi nuova insorgenza, ipokaliemia. Disturbi psichiatrici. Molto comune: insonnia, ansia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: mal ditesta. Patologie cardiache. Molto comune: versamento pericardico ^3;comune: tachicardia. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione,eventi tromboembolici venosi; comune: linfocele ^4, epistassi, trombosi del rene trapiantato. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: versamento pleurico ^1, tosse ^1, dispnea ^1; non comune: malattia polmonare interstiziale ^5. Patologie gastrointestinali. Molto comune: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito; comune: pancreatite, stomatite/ulcerazioni della bocca, dolore orofaringeo. Patologie epatobiliari. Non comune: epatite non infettiva, itterizia. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: angioedema ^6, acne, eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivo. Comune: mialgia, artralgia. Patologie renali e urinarie. Comune: proteinuria ^2, necrosi tubulare renale ^7. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: disfunzione erettile, disturbo mestruale (incluse amenorrea e menorragia); non comune: cisti ovarica. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede disomministrazione. Molto comune: edema periferico, dolore, compromissione della guarigione, piressia; comune: ernia incisionale. Esami diagnostici. Comune: alterazioni degli enzimi epatici ^8. ^1 comune nel trapianto renale e di fegato. ^2 comune nel trapianto di cuore e di fegato. ^3 nel trapianto di cuore. ^4 nel trapianto di rene e di cuore. ^5 La ricerca secondo SMQ (Standardized MedDRA Queries) per ILD ha mostrato la frequenza di ILD negli studi clinici. Questa ampia ricerca ha anche compreso casi causati da eventi correlati, es. da infezioni. La categoria di frequenza qui riportata deriva da una revisione medica dei casi noti. ^6 soprattutto in pazienti in trattamento concomitante con ACE inibitori. ^7 nel trapianto di rene. ^8 gamma-GT, AST, ALT elevate.c) Descrizione di reazioni avverse selezionate: essendo stato dimostrato in studi di tossicologia preclinica che everolimus puo' ridurre laspermatogenesi, l'infertilita' maschile deve essere considerata comeun rischio potenziale della terapia prolungata con Certican. In letteratura sono stati segnalati casi di azoospermia e oligospermia reversibili in pazienti trattati con inibitori di mTOR.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di Certican indonne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziatoeffetti di tossicita' riproduttiva, inclusa tossicita' fetale ed embriotossicita' (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Certican non deve essere somministrato alle donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio superi il rischio potenziale per il feto. Si consiglia alle donne in eta' fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante l'assunzione di Certicane fino a 8 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Allattamento: non e' noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Negli studisugli animali, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte dei ratti. Pertanto, le donne in trattamento con Certican nondevono allattare al seno. Fertilita': in letteratura sono stati segnalati casi di azoospermia e oligospermia reversibili in pazienti trattati con inibitori di mTOR (vedere paragrafo 4.4, 4.8, e 5.3). La potenzialita' di everolimus di causare infertilita' in pazienti maschi e femmine non e' nota; tuttavia sono state osservate infertilita' maschile eamenorrea secondaria.
INDICAZIONI
Trapianto renale e cardiaco: Certican e' indicato per la profilassi del rigetto d'organo in pazienti adulti, a rischio immunologico da lievea moderato, sottoposti a trapianto renale o cardiaco allogenico. Neltrapianto renale e cardiaco Certican deve essere utilizzato in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi. Trapiantodi fegato: Certican e' indicato per la profilassi del rigetto d'organoin pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato. Nel trapianto difegato, Certican deve essere utilizzato in associazione con tacrolimus e corticosteroidi.
INTERAZIONI
Everolimus e' ampiamente metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 e,in qualche modo, nella parete intestinale e costituisce un substratoper la glicoproteina-P (PgP), pompa di eliminazione multifarmaco. Di conseguenza, l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimusassorbito sistemicamente possono essere influenzati da medicinali cheinteragiscono con CYP3A4 e/o con la glicoproteina-P. Non e' raccomandato il trattamento concomitante con forti inibitori e induttori del CYP3A4. Gli inibitori della glicoproteina-P possono ridurre l'eliminazione di everolimus dalle cellule intestinali aumentandone le concentrazioni ematiche. In vitro, everolimus si e' dimostrato un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore di tipo misto del CYP2D6. Tutti gli studi di interazione in vivo sono stati condotti senza la somministrazione concomitante di ciclosporina. Effetti di altre sostanze attive su everolimus. Potenti inibitori di CYP3A4/pgp. Ketoconazolo; itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; telitromicina, claritromicina; nefazodone; ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir: la co- somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4/pgp non e' raccomandata a meno che i benefici non superino i rischi. Moderati inibitori di CYP3A4/pgp. Eritromicina; imatinib; verapamil; ciclosporina orale; cannabidiolo (inibitore della p-gp); fluconazolo; diltiazem, nicardipina; dronedarone; amprenavir, fosamprenavir: si devono monitorarele concentrazioni ematiche minime di everolimus ogni volta che questiinibitori del CYP3A4/pgp vengono somministrati in concomitanza e dopola loro sospensione. Usare cautela quando non puo' essere evitata laco- somministrazione di moderati inibitori del CYP3A4 o di inibitori di pgp. Monitorare attentamente gli effetti indesiderati e, se necessario, aggiustare la dose di everolimus (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Succo di pompelmo o altri cibi che influenzano CYP3A4/pgp: la combinazione deve essere evitata. Potenti e moderati induttori del CYP3A4. Rifampicina; rifabutina; carbamazepina; fenitoina: la co-somministrazione con potenti induttori di CYP3A4 non e' raccomandata a meno che i benefici non superino i rischi. Fenobarbitale; efavirenz, nevirapina: si devono monitorare le concentrazioni ematiche minime di everolimus ogni volta che questi induttori del CYP3A4 vengono somministrati in concomitanza e dopo la loro sospensione. Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): preparazioni contenenti l'erba di San Giovanni non devono essereutilizzate durante il trattamento con everolimus. Sostanze la cui concentrazione plasmatica puo' essere alterata da everolimus. Octreotide:la co-somministrazione di everolimus (10 mg al giorno) e octreotide depot ha aumentato la C min di octreotide con un rapporto medio geometrico (everolimus/placebo) di 1,47 volte. Ciclosporina: Certican ha influito in misura clinicamente ridotta sulla farmacocinetica della ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco in trattamento con ciclosporina in microemulsione. Atorvastatina (substrato delCYP3A4) e pravastatina (substrato della PgP): la somministrazione in soggetti sani di Certican, in dose singola, in associazione ad atorvastatina o a pravastatina non ha influenzato la farmacocinetica dell'atorvastatina, della pravastatina e di everolimus e neppure, in misura clinicamente rilevante, la reattivita' biologica totale della HMG-CoA riduttasi nel plasma. Tuttavia questi risultati non possono essere estrapolati ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversidescritti nel "Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto" dei farmaci inibitori della HMG-CoA riduttasi. Substrati del CYP3A4 somministrati per via orale: sulla base di risultati in vitro, le concentrazionisistemiche ottenute dopo una dose orale giornaliera di 10 mg rendonoimprobabile l'inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavianon puo' essere esclusa l'inibizione del CYP3A4 e della PgP nell'intestino. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che laco-somministrazione per via orale di una dose di midazolam, un substrato bersaglio sensibile al CYP3A4, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della C max di midazolam e ad un aumento del 30% dell'AUCdi midazolam. E' probabile che l'effetto sia causato dall'inibizionedel CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Pertanto everolimus puo' influenzare la biodisponibilita' dei substrati del CYP3A4 cosomministrati per via orale. Tuttavia non e' atteso un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati per viasistemica. Se everolimus e' assunto con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano un basso indice terapeutico (es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati deglialcaloidi dell'ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato delCYP3A4 che e' stato somministrato per via orale. Vaccinazioni: gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione e lavaccinazione effettuata durante il trattamento con Certican puo' essere meno efficace. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato. Popolazione pediatrica: studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.
POSOLOGIA
Il trattamento con Certican deve essere iniziato e mantenuto solo da medici specialisti con esperienza in terapie immunosoppressive conseguenti a trapianto d'organo e che hanno accesso al sistema di monitoraggio della concentrazione ematica di everolimus. Posologia. Adulti: nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore si raccomanda una dose iniziale di 0,75 mg due volte al giorno in associazione a ciclosporina, da somministrare non appena possibile dopo il trapianto. Nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato si raccomanda una dose di 1,0 mgdue volte al giorno in associazione a tacrolimus, somministrando la dose iniziale approssimativamente 4 settimane dopo il trapianto. I pazienti in trattamento con Certican possono richiedere un aggiustamento della dose in relazione alle concentrazioni ematiche, alla tollerabilita', alla risposta individuale, al cambiamento dei farmaci somministrati in associazione e al quadro clinico. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati a intervalli di 4-5 giorni (vedere Monitoraggio terapeutico del farmaco). Popolazioni speciali. Pazienti neri: l'incidenza di episodi di rigetto acuto confermato da biopsia e' risultatasignificativamente superiore nei pazienti neri sottoposti a trapiantodi rene rispetto ai pazienti non neri. Le limitate informazioni disponibili indicano che i pazienti neri possono richiedere una dose di Certican superiore per raggiungere un'efficacia simile a quella dei pazienti non neri (vedere paragrafo 5.2). Al momento, i dati di efficacia edi sicurezza sono troppo limitati per permettere specifiche raccomandazioni sull'uso di everolimus nei pazienti neri. Popolazione pediatrica: nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale o epatico, Certican non deve essere usato. La sicurezza e l'efficacia di Certican nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1). Pazienti anziani (>= 65 anni): l'esperienza clinica in pazienti con eta' >65 anni e' limitata. Sebbene i dati disponibili siano pochi, non sembrano esserci differenze nella farmacocinetica di everolimus in pazienti di >=65-70 anni di eta' (vedereparagrafo 5.2). Pazienti con insufficienza renale: non sono richiestemodifiche della dose (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con funzionalita' epatica compromessa: le concentrazioni ematiche minime di everolimusdevono essere attentamente monitorate in pazienti con funzionalita' epatica compromessa. La dose deve essere ridotta a circa due terzi della dose normale nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child Pugh Class A), a circa la meta' della dose normale nei pazienti con moderata compromissione epatica (Child-Pugh Class B) ed a circa un terzo della dose normale nei pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Class C). Ulteriori modifiche della dose devono essere basate sul monitoraggio terapeutico dei livelli terapeutici del farmaco (vedereparagrafo 5.2). Sono di seguito elencate le dosi ridotte arrotondatealla piu' vicina dose in compresse. Riduzione della dose di Certican in pazienti con compromissione epatica. Trapianto di rene e di cuore. Funzionalita' epatica normale: 0,75 mg bid; lieve compromissione epatica (childpugh a): 0,5 mg bid; moderata compromissione epatica (childpugh b): 0,5 mg bid; grave compromissione epatica (childpugh c): 0,25 mgbid. Trapianto difegato. Funzionalita' epatica normale: 1 mg bid; lieve compromissione epatica (childpugh a): 0,75 mg bid; moderata compromissione epatica (childpugh b): 0,5 mg bid; grave compromissione epatica(childpugh c): 0,5 mg bid. Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM): si raccomanda l'uso di metodiche con adeguate caratteristiche di prestazione quando e' necessario determinare basse concentrazioni di ciclosporina o di tacrolimus. Certican ha uno stretto indice terapeutico che puo' richiedere aggiustamenti della dose per mantenere la rispostaterapeutica. Si raccomanda un regolare monitoraggio terapeutico dellaconcentrazione ematica di everolimus. Sulla base dell'analisi esposizione-efficacia ed esposizione- sicurezza, si e' riscontrato che i pazienti che raggiungono concentrazioni ematiche minime di everolimus >=3,0ng/ml presentano una minore incidenza di rigetto acuto confermato dabiopsia rispetto ai pazienti con concentrazioni ematiche minime di everolimus al di sotto di 3,0 ng/ml, nel trapianto di rene, di cuore e difegato. Il limite superiore del range terapeutico raccomandato e' di8 ng/ml. L'esposizione superiore ai 12 ng/ml non e' stata studiata. Gli intervalli raccomandati di everolimus si basano su metodi cromatografici. E' particolarmente importante monitorare le concentrazioni ematiche di everolimus in pazienti con insufficienza epatica, durante la somministrazione contemporanea di sostanze forti induttori e inibitori del CYP3A4, quando si cambia formulazione di ciclosporina e/o se ne riduce notevolmente la dose (vedere paragrafo 4.5). Le concentrazioni dieverolimus potrebbero essere leggermente inferiori dopo la somministrazione di compresse dispersibili rispetto alle compresse. Teoricamente,l'aggiustamento della dose di Certican deve essere basata sulle concentrazioni minime ottenute > 4-5 giorni dopo il precedente cambiamentodella dose. Poiche' esiste una interazione tra ciclosporina ed everolimus, le concentrazioni di everolimus possono diminuire nel caso di unasensibile riduzione dell'esposizione alla ciclosporina (ovvero concentrazioni ematiche minime <50 ng/ml). I pazienti con compromissione epatica devono avere di preferenza concentrazioni minime corrispondenti alla parte superiore dell'intervallo di esposizione di 3-8 ng/ml. Dopol'inizio del trattamento o dopo l'aggiustamento della dose, il monitoraggio deve essere effettuato ogni 4-5 giorni fino ad osservare concentrazioni stabili di everolimus in 2 misurazioni consecutive delle concentrazioni minime in quanto nei pazienti con compromissione epatica ilprolungamento dell'emivita ritarda il tempo di raggiungimento dello stato stazionario (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Gli aggiustamenti posologici devono basarsi su concentrazioni minime stabili di everolimus. Raccomandazioni in merito alle dosi di ciclosporina nel trapianto di rene: Certican non deve essere utilizzato nel lungo termine con dosi piene di ciclosporina. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattaticon Certican, l'esposizione ridotta alla ciclosporina migliora la funzionalita' renale. Sulla base dell'esperienza acquisita dallo studio A2309, la riduzione dell'esposizione alla ciclosporina deve iniziare immediatamente dopo il trapianto utilizzando le seguenti finestre raccomandate di concentrazioni ematiche minime (C 0). Trapianto di rene: finestre di riferimento raccomandate di concentrazioni ematiche minime diciclosporina.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa contiene 0,25/0,5/0,75/1,0 mg di everolimus. Eccipiente(i) con effetto noto: ogni compressa contiene 2/4/7/9 mg di lattosio monoidrato e 51/74/112/149 mg di lattosio anidro. Per l'elenco completodegli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.