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AVVERTENZE
Compromissione renale: Betmiga non e' stato studiato in pazienti con ESRD (eGFR < 15 mL/min/1,73m^2) o in pazienti che richiedono emodialisie quindi non e' raccomandato l'uso in questa popolazione di pazienti.I dati in pazienti con compromissione renale severa (eGFR da 15 a 29mL/min/1,73 m^2) sono limitati; in base a studi di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) in questa popolazione e' raccomandabile una dose di 25 mg una volta al giorno. L'uso di questo medicinale non e' raccomandato in pazienti con compromissione renale severa (eGFR da 15 a 29 mL/min/1,73 m^2) che ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Compromissione epatica: Betmiga non e' stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh) e quindi non e' raccomandato l'uso in questa popolazionedi pazienti. L'uso di questo medicinale non e' raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B di Child-Pugh) che ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Ipertensione. Vescica iperattiva negli adulti: Mirabegron puo'causare un aumento della pressione arteriosa. Ivalori pressori devonoessere misurati al basale e periodicamente nel corso del trattamentocon mirabegron, soprattutto nei pazienti ipertesi. In pazienti con ipertensione al secondo stadio (pressione arteriosa sistolica >= 160 mmHgo pressione arteriosa diastolica >= 100 mmHg) vi sono dati limitati.Iperattivita' detrusoriale neurogena nella popolazione pediatrica: Mirabegron puo' aumentare la pressione arteriosa nei pazienti pediatrici.Gli aumenti della pressione arteriosa possono essere maggiori nei bambini (di eta' compresa tra 3 e meno di 12 anni) rispetto agli adolescenti (di eta' compresa tra 12 e meno di 18 anni). I valori pressori devono essere misurati al basale e periodicamente nel corso del trattamento con mirabegron. Pazienti con prolungamento dell'intervallo QT congenito o acquisito: nel corso di studi clinici, la somministrazione di Betmiga alle dosi terapeutiche non ha causato un prolungamento dell'intervallo QT clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.1). D'altronde,in questi studi non sono stati inclusi pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT o pazienti che stanno assumendo medicinalinoti per prolungare l'intervallo QT, quindi l'effetto di mirabegron inquesti pazienti non e' noto. Deve essere usata cautela quando mirabegron viene somministrato a questi pazienti. Pazienti con ostruzione cervico uretrale e pazienti che assumono medicinali antimuscarinici per l'OAB: nel periodo post-marketing, tra i pazienti che assumono mirabegron, sono stati riportati casi di ritenzione urinaria in pazienti con ostruzione cervico uretrale ( bladder outlet obstruction - BOO) e in pazienti che assumono medicinali antimuscarinici per il trattamento dell'OAB. Uno studio clinico controllato di sicurezza in pazienti con BOOnon ha dimostrato l'aumento di ritenzione urinaria in pazienti trattati con Betmiga; tuttavia, Betmiga deve essere somministrato con cautelain pazienti con BOO clinicamente significativa. Betmiga deve essere anche somministrato con cautela in pazienti che assumono medicinali antimuscarinici per il trattamento dell'OAB.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Urologici, farmaci per frequenza urinaria e incontinenza.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipertensione severa non controllata definita come pressione sistolica >= 180 mmHg e/o pressione diastolica >= 110 mmHg.
DENOMINAZIONE
BETMIGA COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO
ECCIPIENTI
Nucleo delle compresse: macrogol 8 000 e 2.000.000, idrossipropilcellulosa, butilidrossitoluene, magnesio stearato. Rivestimento. Betmiga 25mg compresse a rilascio prolungato: ipromellosa 2910, 6 mPa.s, macrogol 8000, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).Betmiga 50 mg compresse a rilascio prolungato: ipromellosa 2910, 6 mPa.s, macrogol 8 000, Ossido di ferro giallo (E172).
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: la sicurezza di Betmiga e' stata valutata in 8 433 pazienti adulti con OAB, dei quali 5 648 avevano ricevuto almeno una dose di mirabegron nel corso delle fasi 2/3 del programma clinico, e 622 pazienti avevano ricevuto Betmiga per almeno 1 anno(365 giorni). Nei tre studi di fase 3, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 12 settimane, l'88% dei pazienti aveva completato il trattamento con questo medicinale e il 4% lo aveva interrotto a causa di eventi avversi. Gran parte delle reazioni avverse eradi entita' da lieve a moderata. Le reazioni avverse piu' comuni riportate in pazienti adulti trattati con Betmiga 50 mg nel corso dei tre studi di fase 3, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 12 settimane sono state tachicardia e infezioni del tratto urinario. La frequenza della tachicardia e' stata 1,2% nei pazienti che avevano ricevuto Betmiga 50 mg. La tachicardia ha causato la sospensione del trattamento nello 0,1% dei pazienti che avevano ricevuto Betmiga 50mg. La frequenza delle infezioni alle vie urinarie e' stata 2,9% neipazienti che avevano ricevuto Betmiga 50 mg. Le infezioni alle vie urinarie non hanno causato la sospensione del trattamento in nessuno deipazienti che avevano ricevuto Betmiga 50 mg. Tra le reazioni avverse gravi erano comprese le fibrillazioni atriali (0,2%). Le reazioni avverse osservate durante uno studio di 1 anno (lungo termine) controllatoverso il principio attivo (antagonista muscarinico) sono state similiper tipo e severita' a quelle osservate nei tre studi di fase 3, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 12 settimane. Elenco delle reazioni avverse: elenca le reazioni avverse osservate conmirabegron in adulti con OAB nel corso dei tre studi di fase 3, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 12 settimane. La frequenza delle reazioni avverse e' definita come segue: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1 000, < 1/100); raro (>= 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota(la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine descrescente di gravita'. Infezioni ed infestazioni.Comune: infezione del tratto urinario; non comune: infezione vaginale, cistite. Disturbi psichiatrici. Non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili): insonnia*, stato confusionale*. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea*, capogiri*. Patologie dell'occhio. Raro: edema della palpebra. Patologie cardiache.Comune: tachicardia; non comune: palpitazione, fibrillazione atriale.Patologie vascolari. Molto raro: crisi ipertensiva*. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea*, costipazione*, diarrea*; non comune: dispepsia, gastrite; raro: edema delle labbra. Patologie epatobiliari. Noncomune: ggt aumentata, ast aumentata, alt aumentata. Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: orticaria, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea papulare, prurito; raro: vasculite leucocitoclastica, porpora, angioedema*. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: gonfiore delle articolazioni. Patologie renali e urinarie. Raro: ritenzione urinaria*. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: prurito vulvovaginale. Esami diagnostici. Non comune: aumento della pressione arteriosa. *osservato nel corso dell'esperienza post-marketing. Popolazione pediatrica: la sicurezza di mirabegron compressee sospensione orale e' stata valutata in 86 pazienti pediatrici di eta' compresa tra 3 e meno di 18 anni con NDO nel corso di uno studio dititolazione della dose, della durata di 52 settimane, in aperto, controllato col basale, multicentrico. Le reazioni avverse osservate, riportate piu' comunemente nella popolazione pediatrica sono state infezione del tratto urinario, costipazione e nausea. Nei pazienti pediatricicon NDO non sono state riportate reazioni avverse gravi. Complessivamente, il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti e' similea quello osservato negli adulti. Segnalazione delle reazioni avversesospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazioneall'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Donne in eta' fertile: Betmiga non e' raccomandato in donne in eta' fertile che non usano misure contraccettive. Gravidanza: i dati relativiall'uso di mirabegron in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Betmiga non e' raccomandato durante la gravidanza. Allattamento: Mirabegron viene escreto nel latte dei roditori,e' quindi prevedibile che sia presente nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati condotti studi per verificare l'impatto dimirabegron sulla produzione di latte negli esseri umani, la sua presenza nel latte materno o il suo effetto sui bambini allattati. Betmiga non deve essere usato durante l'allattamento. Fertilita': non sono stati osservati effetti correlati al trattamento con mirabegron sulla fertilita' negli animali (vedere paragrafo 5.3). L'effetto di mirabegron sulla fertilita' umana non e' stato stabilito.
INDICAZIONI
Vescica iperattiva negli adulti: Betmiga compresse a rilascio prolungato e' indicato per il trattamento sintomatico dell'urgenza, aumentatafrequenza della minzione e/o incontinenza da urgenza che puo' verificarsi in pazienti adulti con sindrome della vescica iperattiva (overactive bladder - OAB). Iperattivita' detrusoriale neurogena nella popolazione pediatrica: Betmiga compresse a rilascio prolungato e' indicato per il trattamento dell'iperattivita' detrusoriale neurogena (neurogenicdetrusor overactivity - NDO) in pazienti pediatrici di eta' compresatra 3 e meno di 18 anni.
INTERAZIONI
Dati in vitro: Mirabegron viene trasportato e metabolizzato attraversomolteplici vie. Mirabegron e' un substrato per il citocromo P450 (CYP)3A4, CYP2D6, butirrilcolinesterasi, uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT), il trasportatore di membrana in direzione extra-cellulare P-glicoproteina (P-gp) e il trasportatore in direzione intra-cellulare di cationi organici (OCT) OCT1, OCT2 e OCT3. Studi con mirabegronsu microsomi epatici umani ed enzimi CYP ricombinanti umani hanno dimostrato che mirabegron e' un inibitore del CYP2D6 moderato e tempo-dipendente e un debole inibitore del CYP3A. A elevate concentrazioni mirabegron ha inibito il trasporto di farmaci mediato da P-gp. Dati in vivo. Interazione tra farmaci: l'effetto della co-somministrazione di farmaci sulla farmacocinetica di mirabegron e l'effetto di mirabegron sulla farmacocinetica di altri farmaci sono stati valutati in studi a dosi singole e a dosi ripetute. Gran parte delle interazioni tra farmacisono state studiate somministrando mirabegron alla dose di 100 mg comecompressa a sistema di assorbimento orale controllato (oral controlled absorption system - OCAS). Studi di interazione di mirabegron con metoprololo e con metformina hanno utilizzato mirabegron a rilascio immediato (immediate-release - IR) 160 mg. Interazioni clinicamente rilevanti tra mirabegron e medicinali che inibiscono, inducono o sono substrato per uno degli isoenzimi di CYP o trasportatori non sono previste,fatta eccezione per l'effetto inibitore di mirabegron sul metabolismodei substrati del CYP2D6. Effetto degli inibitori enzimatici: l'esposizione a mirabegron (area under the curve - AUC) era aumentata di 1,8 volte in presenza di potenti inibitori di CYP3A/P-gp ketoconazolo in volontari sani. Quando Betmiga e' co-somministrato con inibitori del CYP3A e/o P-gp non e' richiesto un aggiustamento della dose. D'altra parte in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (eGFR da 30 a 89 mL/min/1,73 m^2) o compromissione epatica lieve (Classe A di Child-Pugh) che ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A,come itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir e claritromicina, la doseraccomandata e' di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). Betmiga non e' raccomandato in pazienti con compromissione renale severa (eGFR da 15 a 29 mL/min/1,73 m^2) o in pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B di Child-Pugh) che ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Effetto degli induttori enzimatici: sostanze che sono induttori del CYP3A o delP-gp riducono le concentrazioni plasmatiche di mirabegron. Non sono necessari aggiustamenti della dose quando mirabegron viene somministrato con rifampicina o altri induttori del CYP3A o P-gp a dosi terapeutiche. Effetto del polimorfismo del CYP2D6: il polimorfismo genetico delCYP2D6 ha un impatto minimo sull'esposizione plasmatica media a mirabegron (vedere paragrafo 5.2). L'interazione di mirabegron con un noto inibitore del CYP2D6 non e' prevista e non e' stata studiata. Non sononecessari aggiustamenti della dose di mirabegron quando questo e' somministrato con inibitori del CYP2D6 o in pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6. Effetto di mirabegron sui substrati del CYP2D6:in volontari sani, la potenza inibitoria di mirabegron nei confronti di CYP2D6 e' moderata e l'attivita' del CYP2D6 viene recuperata in 15 giorni dopo la sospensione di mirabegron. Somministrazioni ripetute della dose giornaliera di mirabegron IR causano un aumento del 90% dellaC max (maximum concentration) e del 229% dell'AUC di una dose singoladi metoprololo. Somministrazioni ripetute della dose giornaliera di mirabegron causano un aumento del 79% della C max e del 241% dell'AUC diuna dose singola di desipramina. Deve essere utilizzata cautela nel caso in cui mirabegron venga co-somministrato con medicinali con stretto indice terapeutico e metabolizzati in misura significativa dal CYP2D6, come tioridazina, antiaritmici del Tipo C1 (ad es. flecainide, propafenone) e antidepressivi triciclici (ad es. imipramina, desipramina).Deve essere usata cautela anche nel caso in cui mirabegron sia co-somministrato con substrati del CYP2D6 la cui dose deve essere titolata singolarmente. Effetto di mirabegron sui trasportatori: Mirabegron e' un debole inibitore del P-gp. In volontari sani, mirabegron aumenta laC max e l'AUC rispettivamente del 29% e del 27% della digossina, substrato del P-gp. In pazienti che stanno iniziando ad assumere l'associazione di mirabegron e digossina, deve essere inizialmente prescritta ladose minore di digossina. Le concentrazioni sieriche di digossina devono essere monitorate e utilizzate per la titolazione del dosaggio della digossina per ottenere l'effetto clinico desiderato. Deve essere tenuto in considerazione il potenziale di inibizione di mirabegron nei confronti del P-gp quando Betmiga e' combinato con substrati sensibilial P-gp, ad es. dabigatran. Altre interazioni: non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti quando mirabegron e' stato co-somministrato con dosi terapeutiche di solifenacina, tamsulosina, warfarin, metformina o con medicinali contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel. L'aggiustamento della dose non e' raccomandato. L'aumento dell'esposizione a mirabegron causato dall'interazione farmaco-farmaco puo' essere associato all'aumento della frequenza delle pulsazioni. Popolazione pediatrica: sono stati effettuatistudi d'interazione solo negli adulti.
POSOLOGIA
Posologia. Vescica iperattiva. Adulti (compresi pazienti anziani): ladose raccomandata e' di 50 mg una volta al giorno. Iperattivita' detrusoriale neurogena nella popolazione pediatrica: ai pazienti pediatricidi eta' compresa tra 3 e meno di 18 anni con NDO e' possibile somministrare Betmiga compresse a rilascio prolungato o Betmiga granulato persospensione orale a rilascio prolungato a una dose basata sul peso corporeo del paziente. Le compresse a rilascio prolungato possono esseresomministrate a pazienti di peso pari o superiore a 35 kg; il granulato per sospensione orale a rilascio prolungato e' raccomandato per pazienti di peso inferiore a 35 kg. I pazienti a cui e' stata somministrata la dose di sospensione orale da 6 mL possono passare alla dose in compressa da 25 mg e i pazienti a cui e' stata somministrata la dose disospensione orale da 10 mL possono passare alla dose in compressa da50 mg. La dose iniziale raccomandata di Betmiga compresse a rilascio prolungato e' di 25 mg una volta al giorno con cibo. Se necessario, dopo 4-8 settimane, la dose puo' essere aumentata a un massimo di 50 mg una volta al giorno con cibo. Durante la terapia a lungo termine, i pazienti devono essere valutati periodicamente, almeno una volta all'annoo piu' spesso, se indicato, per la prosecuzione del trattamento e perun potenziale aggiustamento della dose. I pazienti devono essere istruiti ad assumere eventuali dosi dimenticate, a meno che siano trascorse piu' di 12 ore dalla dose dimenticata. Se sono trascorse piu' di 12ore, la dose dimenticata puo' essere omessa e deve essere assunta la dose successiva all'orario abituale. Popolazioni speciali. Compromissione renale ed epatica: Betmiga non e' stato studiato in pazienti con malattia renale in fase terminale (end stage renal disease -ESRD) (velocita' di filtrazione glomerulare stimata (estimated glomerular filtration rate - eGFR) < 15 mL/min/1,73m^2), pazienti che hanno necessita' diemodialisi o pazienti con compromissione epatica severa (Classe C diChild-Pugh) e, quindi, non e' raccomandato l'uso in queste popolazionidi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Di seguito vengono forniteraccomandazioni per le dosi giornaliere in pazienti adulti con OAB e compromissione epatica o renale (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Dosigiornaliere raccomandate per pazienti adulti con OAB e compromissionerenale o epatica. Parametro: compromissione renale^(1). Classificazione: lieve/moderata*; dose: 50 mg. Classificazione: severa**; dose: 25mg. Classificazione: esrd; dose: non raccomandata. Parametro: compromissione epatica^(2). Classificazione: lieve*; dose: 50 mg. Classificazione: moderata**; dose: 25 mg. Classificazione: severa; dose: non raccomandata. 1. Lieve/Moderata: eGFR da 30 a 89 mL/min/1,73 m^2; Severa: eGFR da 15 a 29 mL/min/1,73 m^2; ESRD: eGFR < 15 mL/min/1,73 m^2. 2. Lieve: Classe A di Child-Pugh; Moderata: Classe B di Child-Pugh; Severa:Classe C di Child-Pugh. * In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata o con compromissione epatica lieve che ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A, la dose raccomandata non supera i 25 mg. ** L'uso di questo medicinale non e' raccomandato in pazienti con compromissione renale severa o compromissione epatica moderatache ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A. Il seguente elenco fornisce raccomandazioni per le dosi giornaliere per pazienti pediatrici con NDO, di eta' compresa tra 3 e meno di 18 anni, con compromissione renale o epatica, di peso pari o superiore a 35 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Raccomandazioni per le dosi giornaliere per pazienti pediatrici con NDO, di eta' compresa tra 3 e meno di 18 anni,con compromissione renale o epatica, di peso pari o superiore a 35 kg.Parametro: compromissione renale^(1); classificazione: lieve/moderata*; dose iniziale: 25 mg; dose massima: 50 mg. Classificazione: severa**; dose iniziale: 25 mg; dose massima: 25 mg. Classificazione: esrd; dose iniziale / dose massima: non raccomandata. Parametro: compromissione epatica^(2); classificazione: lieve*; dose iniziale: 25 mg; dose massima: 50 mg. Classificazione: moderata**; dose iniziale: 25 mg; dosemassima: 25 mg. Classificazione: severa; dose iniziale / dose massima:non raccomandata. 1. Lieve/Moderata: eGFR da 30 a 89 mL/min/1,73 m^2;Severa: eGFR da 15 a 29 mL/min/1,73 m^2; ESRD: eGFR < 15 mL/min/1,73m^2. Non e' necessario un aggiustamento della dose per i pazienti concompromissione renale da lieve a moderata. 2. Lieve: Classe A di Child-Pugh; Moderata: Classe B di Child-Pugh; Severa: Classe C di Child-Pugh. * In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata o con compromissione epatica lieve che ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A, la dose raccomandata non supera la dose iniziale. ** L'uso di questo medicinale non e' raccomandato in pazienti con compromissione renale severa o compromissione epatica moderata che ricevonocontemporaneamente potenti inibitori del CYP3A. Sesso: non e' necessario un aggiustamento della dose in base al sesso. Popolazione pediatrica. Vescica iperattiva: la sicurezza e l'efficacia di mirabegron nei bambini con OAB di eta' inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Iperattivita' detrusoriale neurogena: la sicurezza e l'efficacia di mirabegron nei bambini di eta' inferiore a 3 anni non sono state ancora stabilite. Modo di somministrazione. Vescica iperattiva negli adulti: la compressa deve essere assunta con liquidi, ingerita intera e non deve essere masticata, divisa o spezzata. Puo' essere assunta con o senza cibo. Iperattivita' detrusorialeneurogena nella popolazione pediatrica: la compressa deve essere assunta con liquidi, ingerita intera e non deve essere masticata, divisa ospezzata. Deve essere assunta con cibo.
PRINCIPI ATTIVI
Betmiga 25 mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa contiene25 mg di mirabegron. Betmiga 50 mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa contiene 50 mg di mirabegron. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.