ADVAGRAF*30CPS 3MG RP

AVVERTENZE
Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. Cio' ha portato areazioni avverse gravi compreso il rigetto dell'organo o altre reazioni avverse che possono essere la conseguenza della sottoesposizione odella sovraesposizione a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Advagraf none' consigliato per l'uso in bambini al di sotto dei 18 anni a causa della limitata disponibilita' di dati di sicurezza e/o di efficacia. Perla terapia del rigetto allogenico resistente al trattamento con altrimedicinali immunosoppressivi in pazienti adulti, non sono ancora disponibili dati clinici sulla formulazione di Advagraf a rilascio prolungato. Per la profilassi del rigetto del trapianto in pazienti adulti riceventi trapianto allogenico di cuore non sono ancora disponibili daticlinici per Advagraf. Durante il periodo iniziale post-trapianto, e'richiesto il monitoraggio di ruotine dei seguenti parametri: pressionearteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia (a digiuno), elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalita' epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo. Sostanze con potenzialita'di interazione: in considerazione della potenzialita' di interazioni farmacologiche che determinano reazioni avverse gravi, compresi rigettoo tossicita', gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 devono essereco-somministrati con tacrolimus solo previa consultazione con uno specialista in trapianti (vedere paragrafo 4.5). Inibitori del CYP3A4: l'uso concomitante con inibitori del CYP3A4 puo' aumentare le concentrazioni ematiche di tacrolimus, con conseguente possibilita' di reazioni avverse gravi, tra cui nefrotossicita', neurotossicita' e prolungamentodell'intervallo QT. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (quali ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicinao josamicina) con tacrolimus. Se l'uso e' inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, apartire dai primi giorni di co- somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato al fine di mantenere un'esposizione costante a tacrolimus. Devono essere inoltre monitorati attentamente la funzionalita' renale, l'ECG incluso l'intervallo QT e le condizioni cliniche del paziente. L'aggiustamento della dose deve essere basato sulla singola situazione di ciascun paziente. Potrebbe rendersi necessaria una diminuzione immediata della dose all'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.5). Analogamente, l'interruzione di inibitori del CYP3A4 puo' influire sulla velocita' del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche subterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiedeun attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti. Induttori del CYP3A4: l'uso concomitante con induttori del CYP3A4puo' diminuire le concentrazioni ematiche di tacrolimus, aumentando potenzialmente il rischio di rigetto del trapianto. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (quali rifampicina, fenitoina, carbamazepina) con tacrolimus. Se l'uso e' inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co- somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato, al fine di mantenere un'esposizionecostante a tacrolimus. Deve essere inoltre monitorata attentamente lafunzionalita' dell'organo trapiantato (vedere paragrafo 4.5). Analogamente, l'interruzione di induttori del CYP3A4 puo' influire sulla velocita' del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche sovraterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attentomonitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti. Glicoproteina-P: si deve usare cautela quando tacrolimus e' somministrato inconcomitanza con farmaci che inibiscono la glicoproteina-P, in quantopuo' verificarsi un aumento dei livelli di tacrolimus. I livelli di tacrolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorati attentamente. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). Preparazioni di origine vegetale: l'assunzione di preparazioni di origine vegetale che contengano l'iperico (erba di San Giovanni, Hypericum perforatum) o altre preparazioni di origine vegetale deve essere evitata durante la terapia con Advagraf a causa del rischio di interazioni che portano o alla diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue edella sua efficacia clinica, o all'aumento della concentrazione di tacrolimus nel sangue e al rischio di tossicita' (vedere paragrafo 4.5).Altre interazioni: la somministrazione di ciclosporina e tacrolimus inassociazione deve essere evitata ed e' necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Deveessere evitata l'assunzione di potassio a dosi elevate oppure l'assunzione di diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5). L'uso contemporaneo di tacrolimus con medicinali noti per i loro effettineurotossici possono aumentare il rischio di manifestazione di questieffetti (vedere paragrafo 4.5). Vaccinazione: gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus puo' risultare meno efficace. Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati. Nefrotossicita': tacrolimus puo' causare compromissione della funzionalita' renale nei pazienti post-trapianto. La compromissione renale acuta senza intervento attivo puo' evolvere in compromissione renalecronica. I pazienti con funzionalita' renale compromessa devono essere monitorati attentamente perche' puo' rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus. Il rischio di nefrotossicita' puo' aumentare quando tacrolimus e' somministrato in concomitanza con farmaci associati a nefrotossicita' (vedere paragrafo 4.5).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Immunosoppressivi - inibitori della calcineurina.
CONSERVAZIONE
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita'.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' a tacrolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; ipersensibilita' ad altri macrolidi.
DENOMINAZIONE
ADVAGRAF CAPSULE RIGIDE A RILASCIO PROLUNGATO
ECCIPIENTI
Contenuto della capsula: ipromellosa, etilcellulosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato. Involucro della capsula: titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), sodio laurilsolfato, gelatina. Inchiostro per stampa (Opacode S-1-15083):gommalacca, lecitina (soia), simeticone, ossido di ferro rosso (E 172), idrossipropilcellulosa.
EFFETTI INDESIDERATI
Il profilo delle reazioni avverse associate con l'impiego di immunosoppressori e' spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell'uso concomitante di molti altri farmaci. Le reazioni avversepiu' comunemente riferite (verificatesi in >10% dei pazienti) sono state tremore, insufficienza renale, stato di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e insonnia. La frequenza delle reazioni avverse e' definita come segue: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'internodi ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. Infezioni e infestazioni: come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressivi, la predisposizione ad infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) e' maggiore in pazienti in trattamento con tacrolimus. Il decorso di malattie infettive preesistenti puo' risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata, sia in forma localizzata. Casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virus BK, come casi dileucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JCsono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, Advagraf compreso. Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi): i pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono amaggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV, tumori cutanei e sarcoma di Kaposi. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia, anomalie nell'ematocrito, leucocitosi; non comune: coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento, microangiopatia trombotica; raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia; non nota: aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile. Disturbi del sistema immunitario: in pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4). Patologie endocrine. Raro: irsutismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: diabete mellito, iperglicemia, iperkaliemia; comune: acidosi metabolica, altre alterazioni degli elettroliti, iponatriemia, sovraccarico di liquidi, iperuricemia, ipomagnesemia, ipokaliemia, ipocalcemia, diminuzione dell'appetito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipofosfatemia; non comune: disidratazione, ipoglicemia, ipoproteinemia, iperfosfatemia. Disturbi psichiatrici.Molto comune: insonnia; comune: stato confusionale e disorientamento,depressione, ansia, allucinazioni, disturbi mentali, umore depresso, alterazioni e turbe dell'umore, incubi; non comune: disturbi psicotici.Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea, tremore; comune: disturbi del sistema nervoso, convulsioni, alterazioni della coscienza, neuropatie periferiche, capogiro, parestesia e disestesia, incapacita' di scrivere; non comune: encefalopatia, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, coma, alterazioni del linguaggio e dell'espressione, paralisi e paresi, amnesie; raro: ipertonia; molto raro: miastenia; non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Patologie dell'occhio. Comune: disturbi all'occhio, visione sfocata, fotofobia; non comune: cataratta; raro: cecita';non nota: neuropatia ottica. Patologie dell'orecchio e del labirinto.Comune: tinnito; non comune: ipoacusia; raro: sordita' neurosensoriale; molto raro: compromissione dell'udito. Patologie cardiache. Comune:ischemia dell'arteria coronaria, tachicardia; non comune: insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari e arresto cardiaco, aritmie sopraventricolari, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, palpitazioni; raro:versamento pericardico; molto raro: Torsioni di Punta. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione; comune: eventi tromboembolici e ischemici, disturbi ipotensivi vascolari, emorragia, disturbi vascolari periferici; non comune: trombosi venosa profonda dell'arto, shock, infarto. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: disturbi del parenchima polmonare, dispnea, versamento pleurico, tosse, faringite, congestione nasale e infiammazione; non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell'apparato respiratorio, asma; raro: sindromeda dispnea acuta. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea,nausea; comune: segni e sintomi gastrointestinali, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, ascite, stomatite e ulcera, stipsi, segni e sintomi di dispepsia, flatulenza, distensione e gonfiore, fecimolli; non comune: pancreatite acuta e cronica, ileo paralitico, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico; raro: pseudocisti pancreatica, ileo subocclusivo. Patologie epatobiliari. Comune: disordini del condotto biliare, danno epatocellulare ed epatite,colestasi e ittero; raro: malattia veno- occlusiva epatica, trombosi dell'arteria epatica; molto raro: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash, prurito, alopecia, acne, aumentata sudorazione; non comune: dermatite, fotosensibilita'; raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); molto raro: sindrome di Stevens-Johnson. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, dolore alla schiena, spasmi muscolari, dolore alle estremita'; non comune: artropatie; raro: diminuzione della mobilita'. Patologie renali e urinarie. Molto comune: alterazione della funzionalita' renale; comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, nefropatia tossica, necrosi tubulo-renale, alterazioni urinarie, oliguria, sintomi uretrali e vescicali; non comune:sindrome emolitica uremica, anuria; molto raro: nefropatia, cistite emorragica. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Noncomune: dismenorrea e sanguinamento uterino. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: disturbi febbrili, dolore e sensazione di disagio, stati di astenia, edema, alterazione della percezione della temperatura corporea; non comune: malattia simil influenzale, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalita', insufficienza multi-organo, sensazione di oppressione toracica, intolleranza alla temperatura; raro: lipotimia, ulcera, costrizione toracica, sete; molto raro: aumento del tessuto adiposo.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: i dati raccolti nelle donne hanno dimostrato che tacrolimus attraversa la placenta. Esiste un rischio di iperkaliemia nel neonato (ad esempio incidenza nei neonati di 7,2%, ovvero 8 su 111) che tende a normalizzarsi spontaneamente. La terapia con tacrolimus puo' essere presa in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esistenessuna alternativa piu' sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto. In caso di esposizione in utero, e' consigliato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali eventi avversi di tacrolimus (in particolare effetti sui reni).Risultati di uno studio non interventistico post-autorizzativo sulla sicurezza [EUPAS37025]: in uno studio post-autorizzativo sulla sicurezza sono state analizzate 2905 gravidanze incluse nel registro Transplant Pregnancy Registry International (TPRI, Registro internazionale di trapianti in gravidanza) per valutare gli esiti della gravidanza in donne trattate con tacrolimus (383 gravidanze riportate prospetticamente,in particolare 247 pazienti con trapianto di rene e 136 pazienti contrapianto di fegato) e in donne trattate con altri immunosoppressori.Sulla base di dati limitati (289 gravidanze riportate prospetticamentecon esposizione a tacrolimus nel primo trimestre), i risultati dellostudio non hanno indicato un maggior rischio di malformazioni importanti. Tra le donne trattate con tacrolimus rispetto a quelle trattate con immunosoppressori alternativi si e' osservata una prevalenza piu' elevata di aborto spontaneo. Tra le pazienti riceventi un trapianto di rene si e' osservata anche una prevalenza piu' elevata di pre-eclampsianelle donne che sono state trattate con tacrolimus. Tuttavia, nel complesso, le evidenze per trarre conclusioni sul rischio di questo tipodi esiti erano insufficienti. Tra le pazienti riceventi un trapianto di rene e un trapianto di fegato esposte a tacrolimus, il 45%-55% dei nati vivi era prematuro, con un 75%-85% avente un peso alla nascita nella norma per l'eta' gestazionale. Risultati analoghi sono stati osservati per altri immunosoppressori, sebbene le conclusioni siano state ostacolate da evidenze limitate. Nei ratti e nei conigli tacrolimus ha causato tossicita' embrio-fetale a dosi che hanno dimostrato tossicita'materna (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: i dati sull'uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiche' non si possono escludere effetti negativi sul neonato, le madri in terapia con Advagraf non devono allattare. Fertilita': e' stato osservato nei rattiun effetto negativo di tacrolimus sulla fertilita' maschile che si e'manifestato come riduzione della conta spermatica e della motilita' (vedere paragrafo 5.3).
INDICAZIONI
Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti adulti riceventi trapianto allogenico di rene o di fegato. Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori nei pazientiadulti.
INTERAZIONI
Interazioni metaboliche: tacrolimus disponibile a livello sistemico e'metabolizzato dal CYP3A4 epatico. Inoltre, esistono prove di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nella parete intestinale.L'uso concomitante di medicinali o rimedi di origine vegetale notoriamente in grado di provocare un'inibizione o un'induzione del CYP3A4, puo' influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne il livello ematico. Analogamente, l'interruzione di tali prodotti o di rimedi di origine vegetale puo' influire sulla velocita' del metabolismo di tacrolimus e di conseguenza sulle concentrazioni ematichedi tacrolimus. Studi di farmacocinetica hanno indicato che l'aumentonelle concentrazioni ematiche di tacrolimus quando co-somministrato con inibitori del CYP3A4 e' principalmente il risultato dell'aumento nella biodisponibilita' orale di tacrolimus dovuto all'inibizione del metabolismo gastrointestinale. L'effetto sulla clearance epatica e' menopronunciato. Si consiglia fortemente di monitorare con attenzione le concentrazioni ematiche di tacrolimus sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, cosi' come di monitorare la funzionalita' dell'organo trapiantato, il prolungamento del QT (con ECG), la funzionalita'renale e ulteriori effetti indesiderati inclusa la neurotossicita', quando sostanze in grado di alterare il metabolismo del CYP3A4 venganoutilizzate simultaneamente e di aggiustare o interrompere la dose di tacrolimus se appropriato per mantenere un'esposizione costante a tacrolimus (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Analogamente, i pazienti devonoessere monitorati attentamente quando tacrolimus e' usato in concomitanza con piu' sostanze che influiscono sul CYP3A4 perche' gli effetti sull'esposizione a tacrolimus potrebbero essere potenziati o contrastati. I medicinali che hanno effetti su tacrolimus sono riportati di seguito. Gli esempi di interazioni farmacologiche non sono esaustivi o onnicomprensivi e pertanto deve essere consultata la documentazione relativa a ciascun farmaco co-somministrato con tacrolimus per informazionirelative alla via di metabolismo, alle vie di interazione, ai rischipotenziali e alle azioni specifiche da intraprendere in caso di co-somministrazione. Medicinali che hanno effetti su tacrolimus. Pompelmo osucco di pompelmo. Effetto dell'interazione farmacologica: puo' aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad esempio neurotossicita', prolungamento dell'intervallo qt) [vedere paragrafo 4.4]. Raccomandazioni relative alla co-somministrazione: evitare pompelmo o succo di pompelmo. Ciclosporina. Effetto dell'interazione farmacologica: puo' aumentare leconcentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero. Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Raccomandazioni relative alla co-somministrazione: deve essere evitato l'uso contemporaneo di ciclosporina e tacrolimus [vedere paragrafo 4.4]. Prodotti noti per avere effetti nefrotossici o neurotossici: aminoglicosidi,inibitori della girasi, vancomicina, sulfametoxazolo + trimetoprim, FANS, ganciclovir, aciclovir, amfotericina b, ibuprofene, cidofovir, foscarnet. Effetto dell'interazione farmacologica: possono intensificaregli effetti nefrotossici o neurotossici di tacrolimus. Raccomandazionirelative alla co- somministrazione: l'uso concomitante di tacrolimuscon farmaci noti per avere effetti nefrotossici deve essere evitato. Quando la co-somministrazione non puo' essere evitata, monitorare la funzionalita' renale e altri effetti indesiderati e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus. Forti inibitori del CYP3A4: i farmaci antifungini (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo), gli antibiotici macrolidi (ad esempio telitromicina, troleandomicina, claritromicina, josamicina), gli inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio ritonavir, nelfinavir, saquinavir), gli inibitori della proteasi dell'HCV (ad esempio telaprevir, boceprevir e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, quando utilizzata cone senza dasabuvir), nefazodone, il potenziatore farmacocinetico cobicistat e gli inibitori della chinasi idelalisib e ceritinib. Sono stateosservate forti interazioni anche con l'antibiotico macrolide eritromicina. Effetto dell'interazione farmacologica: possono aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio direazioni avverse gravi (ad esempio nefrotossicita', neurotossicita', prolungamento dell'intervallo qt), per cui e' richiesto un attento monitoraggio [vedere paragrafo 4.4]. Possono verificarsi aumenti rapidi eimprovvisi delle concentrazioni di tacrolimus, gia' entro 1-3 giorni dopo la co-somministrazione, nonostante la riduzione immediata della dose di tacrolimus. Complessivamente, l'esposizione a tacrolimus puo' aumentare di > 5 volte. Quando sono co-somministrate combinazioni di ritonavir, l'esposizione a tacrolimus puo' aumentare di > 50 volte. Nellaquasi totalita' dei pazienti potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus e potrebbe essere inoltre necessaria l'interruzione temporanea di tacrolimus. L'effetto sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus puo' permanere per diversi giorni dopo la fine della co-somministrazione. Raccomandazioni relative alla co-somministrazione: si raccomanda di evitare l'uso concomitante. Se la co-somministrazione di un forte inibitore del CYP3A4 e' inevitabile, considerare l'omissione della dose di tacrolimus il giorno in cui viene iniziato il forte inibitore del CYP3A4. Riprendere la somministrazione di tacrolimus il giorno successivo utilizzando una dose ridotta in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Le variazioni della dose e/o della frequenza di somministrazione di tacrolimus devono essere personalizzate e aggiustate al bisogno in base alle concentrazioni di valle di tacrolimus, che devono essere valutate all'inizio del trattamento, monitorate frequentemente durante l'intero trattamento (a partire dai primi giorni) e rivalutate durante e dopo la fine del trattamento con l'inibitore del CYP3A4. Al termine, la dose e la frequenza di somministrazione appropriate di tacrolimus devono essere guidate dalle concentrazioniematiche di tacrolimus. Monitorare attentamente la funzionalita' renale, l'ECG per il prolungamento dell'intervallo qt e altri effetti indesiderati.
POSOLOGIA
Advagraf e' una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera. La terapia con Advagraf richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato. La prescrizione del medicinale, cosi' come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso, devono essere effettuate soltanto da medici con esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e del paziente trapiantato. Le diverse formulazioni orali di tacrolimus non devono esseresostituite tra loro senza la supervisione del medico. Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione, tra diverse formulazioni orali di tacrolimus con proprieta' di rilascio differenti e' pericoloso. Cio' puo' portare al rigetto dell'organo o a un aumento dell'incidenza delle reazioni avverse, compresa una scarsa o un'eccessiva immunosoppressione, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo il passaggio a una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere effettuatoun monitoraggio terapeutico del farmaco e devono essere effettuati aggiustamenti di dose per assicurare che sia mantenuta l'esposizione sistemica a tacrolimus. Posologia: le dosi iniziali raccomandate, presentate qui di seguito, devono servire soltanto come indicazione generale.Nella fase iniziale del periodo post-operatorio Advagraf viene normalmente somministrato in associazione ad altri medicinali immunosoppressivi. La dose puo' variare in base al regime immunosoppressivo prescelto. Il dosaggio di Advagraf deve innanzitutto essere basato sulle valutazioni dei segni clinici di rigetto e sulla tollerabilita' del singolopaziente, con l'ausilio del monitoraggio del livello ematico (vederedi seguito ''Monitoraggio terapeutico del farmaco"). Se sono evidentisegni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una modifica del regime di immunosoppressione. Nei pazienti trapiantati di rene e fegato de novo l'AUC 0-24 di tacrolimus per Advagraf al Giorno 1 era rispettivamente il 30% e il 50% piu' bassa quando comparata a quella delle capsule a rilascio immediato (Prograf) a dosi equivalenti. AlGiorno 4, l'esposizione sistemica, misurata sulla base dei livelli divalle, risultava simile per entrambe le formulazioni sia per i pazienti con trapianto di rene che per quelli con trapianto di fegato. Con Advagraf, si raccomanda un accurato e frequente controllo dei livelli divalle di tacrolimus durante le prime 2 settimane dal trapianto, per assicurare un'adeguata esposizione al farmaco nell'immediato periodo post-trapianto. Dato che tacrolimus e' una sostanza a bassa clearance, gli aggiustamenti verso un regime di dose di Advagraf possono richiedere diversi giorni prima che venga raggiunto lo steady state. Per impedire il rigetto dell'organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non e' possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale. Profilassi del rigetto del trapianto di rene: la terapia con Advagraf deve cominciare con una dose paria 0,20 - 0,30 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico. Le dosi di Advagraf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. E' possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia conAdvagraf. I cambiamenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessita' di ulteriori aggiustamenti posologici. Profilassi del rigetto del trapianto di fegato: la terapia con Advagraf deve cominciare con una dose pari a 0,10 - 0,20 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare circa 12 - 18 ore dopo iltermine dell'intervento chirurgico. Le dosi di Advagraf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. E' possibile in alcuni casisospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Advagraf. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post- trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus conla necessita' di ulteriori aggiustamenti posologici. Passaggio dei pazienti trattati con Prograf ad Advagraf: i pazienti sottoposti a trapianto allogenico, in terapia con un dosaggio di Prograf capsule due volte al giorno, che richiedano il passaggio ad Advagraf una volta al giorno, devono essere trasferiti su una base di dose giornaliera totale di 1:1 (mg:mg). Advagraf deve essere somministrato al mattino. In pazienti stabilizzati trasferiti da Prograf capsule (due volte al giorno) ad Advagraf (una volta al giorno) su una base di dose giornaliera totale di 1:1 (mg:mg), l'esposizione sistemica a tacrolimus (AUC 0-24) perAdvagraf era approssimativamente il 10% inferiore a quella di Prograf.La relazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C 24) e l'esposizione sistemica (AUC 0- 24) per Advagraf e' simile a quella di Prograf.Se si vuole eseguire un passaggio da Prograf capsule ad Advagraf, i livelli di valle di tacrolimus devono essere misurati prima del trasferimento stesso ed entro le prime 2 settimane successive. Dopo il passaggio, i livelli di valle di tacrolimus devono essere monitorati e, se necessario, devono essere effettuati degli aggiustamenti posologici permantenere la medesima esposizione sistemica. Devono essere effettuatiaggiustamenti della dose per assicurare che venga mantenuta un'esposizione sistemica simile. Passaggio da ciclosporina a tacrolimus: occorreprestare particolare attenzione prima di trasferire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con tacrolimus (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione non e' consigliata. La terapia a base di Advagraf deve essere iniziata soltanto dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata. In pratica, la terapia a base di tacrolimus vieneiniziata 12 - 24 ore dopo l'interruzione di ciclosporina. Il controllodei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina puo' esserne influenzata.
PRINCIPI ATTIVI
Advagraf 0,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato: ciascuna capsularigida a rilascio prolungato contiene 0,5 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipienti con effetti noti: ciascuna capsula contiene 51,09mg di lattosio. L'inchiostro per stampa utilizzato per marcare la capsula contiene tracce di lecitina di soia (0,48% della composizione totale dell'inchiostro per stampa). Advagraf 1 mg capsule rigide a rilascio prolungato: ciascuna capsula rigida a rilascio prolungato contiene 1mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipienti con effetti noti: ciascuna capsula contiene 102,17 mg di lattosio. L'inchiostro per stampa utilizzato per marcare la capsula contiene tracce di lecitina di soia (0,48% della composizione totale dell'inchiostro per stampa). Advagraf3 mg capsule rigide a rilascio prolungato: ciascuna capsula rigida a rilascio prolungato contiene 3 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipienti con effetti noti: ciascuna capsula contiene 306,52 mg di lattosio. L'inchiostro per stampa utilizzato per marcare la capsula contienetracce di lecitina di soia (0,48% della composizione totale dell'inchiostro per stampa). Advagraf 5 mg capsule rigide a rilascio prolungato: ciascuna capsula rigida a rilascio prolungato contiene 5 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipienti con effetti noti: ciascuna capsulacontiene 510,9 mg di lattosio. L'inchiostro per stampa utilizzato permarcare la capsula contiene tracce di lecitina di soia (0,48% della composizione totale dell'inchiostro per stampa). Per l'elenco completodegli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.