ADOPORT*30CPS 0,5MG

AVVERTENZE
Sono stati osservati errori di terapia, tra i quali la sostituzione involontaria o non intenzionale o effettuata senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato di tacrolimus. Questo ha determinato l'insorgenza di gravi reazioni avverse, incluso il rigetto del trapianto, o di altri effetti indesiderati che possono essere la conseguenza di una sotto- o sovraesposizione a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime posologico giornaliero; eventuali cambi della formulazione o della posologia devono essere effettuati solo sotto l'attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8). Durante il periodo iniziale post-trapianto deve essere effettuato il monitoraggio di routine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico e oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalita' epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo. Sostanze con potenzialita' di interazione: nel caso in cui sostanze con potenzialita' di interazione (vedere paragrafo 4.5) - in particolare forti inibitori del CYP3A4 (come telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina, o claritromicina) o induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina) - siano somministrati in combinazione con tacrolimus, i livelli ematici di tacrolimus devono essere monitorati per aggiustare adeguatamente il dosaggio di tacrolimus in modo da mantenere una esposizione costante a tacrolimus. Durante la terapia con il tacrolimus l'assunzione di preparati erboristici che contengano erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o di altri preparati erboristici deve essere evitata, a causa del rischio di interazioni che possono provocare la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e ridurre il suo effetto clinico, o un aumento delle concentrazioni ematiche di tacrolimus e rischio di tossicita' di tacrolimus (vedere il paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitata ed e' necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus e' somministrato a pazienti che hanno ricevuto ciclosporina in precedenza (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Devono essere evitati l'assunzione di elevate quantita' di potassio o la somministrazione di diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di tacrolimus con alcuni medicinali noti per avere effetti nefrotossici o neurotossici puo' incrementare il rischio che si verifichino questi effetti (vedere paragrafo 4.5). Vaccinazione: i medicinali immunosoppressori possono modificare la risposta alle vaccinazioni, e la vaccinazione effettuata nel corso del trattamento con tacrolimus puo' essere meno efficace. Deve essere evitato l'uso di vaccini vivi attenuati. Disordini gastrointestinali: in pazienti trattati con tacrolimus e' stata riportata perforazione gastrointestinale. Poiche', da un punto di vista medico, la perforazione gastrointestinale e' un evento importante che puo' portare ad una condizione grave o puo' mettere in pericolo di vita, devono immediatamente essere presi in considerazione adeguati trattamenti non appena si verifichino sintomi o segni sospetti. Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si raccomanda un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante tali episodi. Patologie cardiache: in rari casi sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi si sono dimostrate reversibili e si sono manifestate in prevalenza nei bambini con concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus molto piu' elevate dei livelli massimi raccomandati. Altri fattori che si sono rivelati in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche hanno incluso malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema. Di conseguenza i pazienti ad alto rischio, in particolare i bambini e quelli che ricevono una sostanziale immunosoppressione, devono essere monitorati con procedure quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (per esempio inizialmente a 3 mesi e in seguito a 9-12 mesi). In caso di anomalie, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di tacrolimus oppure il trasferimento a un trattamento con un altro agente immunosoppressivo. Tacrolimus puo' portare al prolungamento dell'intervallo QT e causare torsioni di punta. Si raccomanda cautela nell'utilizzo del medicinale nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT, compresi pazienti con storia personale o familiare di prolungamento del tratto QT, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia e anomalie elettrolitiche. Deve essere usata cautela anche in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell'Intervallo QT o prolungamento acquisito del tratto QT o pazienti che assumano contemporaneamente medicinali noti per prolungare l'intervallo QT, indurre anomalie elettrolitiche o noti per incrementare l'esposizione a tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). Disturbi linfoproliferativi e tumori: ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disturbi linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti trasferiti alla terapia con tacrolimus non devono ricevere contemporaneamente nessuna terapia anti-linfocitaria. E' stato riportato che i bambini molto giovani (meno di 2 anni) EBV-VCA negativi hanno manifestato un aumento del rischio di sviluppare disturbi linfoproliferativi; pertanto in questo gruppo di pazienti e' necessario verificare la sierologia EBV-VCA prima di iniziare il trattamento con tacrolimus. In corso di trattamento si raccomanda uno stretto monitoraggio con EBV-PCR. Le positivita' EBVPCR possono persistere per mesi e questo non e' di per se' indicativo di una patologia linfoproliferativa o di linfoma. Come con altri agenti immunosoppressori, che hanno in se' il rischio di poter causare alterazioni maligne a livello della pelle, l'esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando vestiti che proteggono e utilizzando uno schermo solare con un fattore ad alta protezione. Come nel caso di altri potenti agenti immunosoppressori, non e' noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria (vedere paragrafo 4.8).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Inibitori della calcineurina.
CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita'.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al tacrolimus o ad altri macrolidi; ipersensibilita' a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
DENOMINAZIONE
ADOPORT CAPSULE RIGIDE
ECCIPIENTI
Contenuto della capsula: ipromellosa (E464), lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica (E468), magnesio stearato (E572). Capsula di gelatina rigida. 0,5 mg: gelatina, titanio diossido (E171), sodio laurilsolfato, sorbitan laurato, ossido di ferro giallo (E172). 0,75 mg: gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), FD&C Blu 1 (E133), gommalacca (E904), propilene glicole (E1520), idrossido di potassio (E525), ossido di ferro nero (E172). 1 mg: gelatina, titanio diossido (E171), sodio laurilsolfato, sorbitan laurato, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172). 2 mg: gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), FD&C Blu 1 (E133), gommalacca (E904), propilene glicole (E1520), idrossido di potassio (E525), ossido di ferro nero (E172). 5 mg: gelatina, titanio diossido (E171), sodio laurilsolfato, sorbitan laurato, ossido di ferro rosso (E172).
EFFETTI INDESIDERATI
Il profilo delle reazioni avverse associate all'impiego di agenti immunosoppressori e' spesso difficile da stabilire, a causa della patologia di base e dell'uso concomitante di molteplici medicinali. Molte delle reazioni avverse al medicinale riportate di seguito sono reversibili e/o rispondono a una riduzione della dose. Rispetto all'uso per via endovenosa, la somministrazione orale sembra essere associata a una minore incidenza di effetti indesiderati. Elenco degli eventi avversi. Le reazioni avverse al medicinale sono riportate di seguito, in ordine decrescente di frequenza: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni: come per altri potenti agenti immunosoppressivi, i pazienti in trattamento con tacrolimus presentano spesso un rischio maggiore di infezioni (virali, batteriche, fungine, protozoiche). Il decorso di eventuali malattie infettive preesistenti puo' risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata sia in forma localizzata. Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso tacrolimus, sono stati segnalati casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC. Tumori benigni, maligni e non specificati (polipi e cisti compresi): i pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di sviluppare neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi patologie linfoproliferative associate a infezioni da EBV e tumori cutanei. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nelle analisi dei globuli rossi; non comune: coagulopatie, anomalie nelle analisi di coagulazione e sanguinamento, pancitopenia, neutropenia; raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia, microangiopatia trombotica; non nota: aplasia pura dei globuli rossi, agranulocitosi, anemia emolitica. Disturbi del sistema immunitario: nei pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere il paragrafo 4.4). Patologie endocrine. Raro: irsutismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: condizioni iperglicemiche, diabete mellito, iperpotassiemia; comune: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipopotassiemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, diminuzione dell'appetito, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti; non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia. Disturbi psichiatrici. Molto comune: insonnia; comune: ansia, confusione e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e disturbi dell'umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali; non comune: disturbi psicotici. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore, cefalea; comune: convulsioni, alterazioni dello stato di coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, capogiri, disturbo della scrittura, disturbi del sistema nervoso; non comune: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell'espressione, amnesia; raro: ipertonia; molto raro: miastenia. Patologie dell'occhio. Comune: visione offuscata, fotofobia, disturbi dell'occhio; non comune: cataratta; raro: cecita'; non nota: neuropatia ottica. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: tinnito; non comune: ipoacusia; raro: sordita' neurosensoriale; molto raro: udito compromesso. Patologie cardiache. Comune: ischemia dell'arteria coronaria, tachicardia; non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni; raro: versamento pericardico; molto raro: torsioni di Punta. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione; comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari; non comune: infarto, trombosi venosa profonda dell'arto, shock. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazioni; non comune: insufficienza respiratoria, disturbi delle vie respiratorie, asma; raro: sindrome da sofferenza respiratoria acuta. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, nausea; comune: infiammazioni del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcerazione, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, segni e sintomi di dispepsia, costipazione, flatulenza, gonfiore e distensione, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali; non comune: ileo paralitico, pancreatite acuta e cronica, malattia da reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico; raro: subileo, pseudocisti pancreatica. Patologie epatobiliari. Comune: colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite; raro: trombosi dell'arteria epatica, malattia veno-occlusiva epatica; molto raro: insufficienza epatica, stenosi del condotto biliare. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: prurito, eruzione cutanea, alopecia, acne, aumento della sudorazione; non comune: dermatite, fotosensibilita'; raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); molto raro: sindrome di Stevens-Johnson. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, spasmi muscolari, dolore agli arti, dolore alla schiena; non comune: disturbi delle articolazioni; raro: diminuzione della mobilita'. Patologie renali e urinarie. Molto comune: compromissione renale; comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo-renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali; non comune: anuria, sindrome emolitico-uremica; molto raro: nefropatia, cistite emorragica. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di fastidio, alterazione della percezione della temperatura corporea; non comune: insufficienza multiorgano, malattia simil- influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalita'; raro: sete, svenimento, costrizione toracica, ulcera; molto raro: tessuto adiposo aumentato; non nota: neutropenia febbrile.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: i dati relativi all'uomo dimostrano che tacrolimus e' in grado di attraversare la placenta. I dati limitati disponibili nelle pazienti sottoposte a trapianto d'organo non mostrano alcuna evidenza di un aumento del rischio di eventi avversi sul decorso e sull'esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus rispetto a quello con altri medicinali immunosoppressivi. Sono comunque stati riportati casi di aborto spontaneo. A oggi non sono disponibili ulteriori dati epidemiologici di rilievo. A causa della necessita' del trattamento, tacrolimus puo' essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste alcuna alternativa piu' sicura e quando i benefici previsti giustifichino i potenziali rischi per il feto. In caso di esposizione in utero, si raccomanda il monitoraggio del neonato per i potenziali effetti avversi di tacrolimus (in particolare quelli a carico dei reni). Esiste un rischio di parto prematuro (< trentasettesima settimana), come anche di iperpotassiemia neonatale, la quale comunque si normalizza spontaneamente. Nei ratti e nei conigli, a dosi che avevano dimostrato tossicita' materna (vedere il paragrafo 5.3), tacrolimus ha causato tossicita' embrio-fetale. Allattamento: i dati relativi all'uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiche' non si possono escludere effetti dannosi sul neonato, le madri in terapia con tacrolimus non devono allattare al seno. Fertilita': e' stato osservato nei ratti un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilita' maschile, sotto forma di riduzione della conta spermatica e della motilita' (vedere paragrafo 5.3).
INDICAZIONI
Profilassi del rigetto da trapianto nei pazienti che ricevono trapianto allogenico di fegato, rene o cuore. Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressori.
INTERAZIONI
Interazioni metaboliche: la percentuale di tacrolimus disponibile a livello sistemico viene metabolizzata dal sistema epatico del CYP3A4. Esistono inoltre prove di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nelle pareti intestinali. L'uso concomitante di medicinali o di prodotti erboristici notoriamente in grado di inibire o indurre il CYP3A4 puo' influire sul metabolismo di tacrolimus e aumentarne o diminuirne quindi i livelli ematici. Pertanto, si raccomanda fortemente di monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus, cosi' come il prolungamento dell'intervallo QT (mediante ECG), la funzionalita' renale e altri effetti indesiderati, ogni qualvolta vengano utilizzate in concomitanza sostanze in grado di alterare il metabolismo del CYP3A4 e di interrompere o aggiustare la dose di tacrolimus in modo opportuno, al fine di mantenere un'esposizione simile (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori del metabolismo: dal punto di vista clinico le seguenti sostanze hanno dimostrato di incrementare i livelli ematici del tacrolimus. Sono state osservate forti interazioni con agenti antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo e isavuconazolo, l'antibiotico macrolide eritromicina, gli inibitori dell'HIV proteasi (per esempio ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inibitori del virus HCV proteasi (per esempio telaprevir, boceprevir) e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, quando usata con o senza dasabuvir), o antivirale per il trattamento dell'infezione da citomegalovirus (CMV) letermovir, il potenziatore farmacocinetico cobicistat, e gli inibitori della tirosinachinasi nilotinib e imatinib. L'uso concomitante di queste sostanze puo' determinare la necessita' di ridurre le dosi di tacrolimus nella quasi totalita' dei pazienti. Interazioni piu' deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo, nefazodone e rimedi erboristici (cinesi) contenenti estratti di Schisandra sphenanthera. In vitro le seguenti sostanze hanno dimostrato di essere potenziali inibitori del metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nivaldipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene, troleandomicina. E' stato segnalato che il succo di pompelmo provoca un aumento dei livelli ematici di tacrolimus e deve quindi essere evitato. Lansoprazolo e ciclosporina possono potenzialmente inibire il metabolismo di tacrolimus mediato da CYP3A4 e quindi aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero. Altre interazioni che possono causare l'aumento dei livelli di tacrolimus nel sangue: tacrolimus e' ampiamente legato alle proteine plasmatiche. Devono essere considerate le possibili interazioni con altri medicinali noti per la loro alta affinita' con le proteine plasmatiche (per esempio anti-infiammatori non steroidei, anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali). Altre potenziali interazioni che possono aumentare l'esposizione sistemica a tacrolimus comprendono l'agente procinetico metoclopramide, la cimetidina e il magnesio-alluminio idrossido. Induttori del metabolismo. Dal punto di vista clinico le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus: sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), le quali possono determinare la necessita' di aumentare le dosi di tacrolimus nella quasi totalita' dei pazienti. Interazioni clinicamente rilevanti sono state riportate anche con fenobarbital. I corticosteroidi alle dosi di mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici del tacrolimus. Dosi elevate di prednisolone o di metilprednisolone, somministrati per il trattamento del rigetto acuto, possono potenzialmente aumentare o diminuire i livelli plasmatici di tacrolimus. Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono potenzialmente diminuire le concentrazioni di tacrolimus. La somministrazione concomitante di tacrolimus con metamizolo, che e' un induttore degli enzimi metabolizzanti inclusi CYP2B6 e CYP3A4 puo' causare una riduzione della concentrazione plasmatica di tacrolimus con una potenziale diminuzione dell'efficacia clinica. Pertanto, si consiglia cautela quando metamizolo e tacrolimus sono somministrati in concomitanza; la risposta clinica e/o i livelli di farmaco devono essere monitorati in modo appropriato. Deboli induttori del CYP3A4. Flucloxacillina: la co-somministrazione puo' diminuire le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto [vedere paragrafo 4.4]. Monitorare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aumentare la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalita' dell'organo trapiantato. Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri prodotti medicinali: tacrolimus e' un noto inibitore del CYP3A4; l'uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati da CYP3A4 puo' pertanto compromettere il metabolismo di tali medicinali. L'emivita della ciclosporina e' prolungata nel caso di somministrazione concomitante con tacrolimus. Inoltre si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per queste ragioni la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non e' raccomandata e si deve prestare attenzione quando tacrolimus e' somministrato a pazienti precedentemente trattati con ciclosporina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). E' stato dimostrato che tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina. Poiche' il trattamento con tacrolimus puo' ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi, provocando in tal modo un aumento dell'esposizione ormonale, si deve prestare particolare attenzione al momento di stabilire le misure anticoncezionali. I dati disponibili relativi alle interazioni di tacrolimus con le statine sono limitati; i dati disponibili suggeriscono che la farmacocinetica delle statine non viene per la maggior parte influenzata dalla co-somministrazione di tacrolimus. I dati provenienti dagli studi sugli animali hanno mostrato che tacrolimus puo' potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l'emivita di pentobarbital e di fenazone. Acido micofenolico: si deve usare cautela quando nella terapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che e' privo di questo effetto, poiche' cio' potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico. I medicinali che interferiscono con il ciclo enteroepatico dell'acido micofenolico hanno il potenziale per ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico.
POSOLOGIA
La terapia con il tacrolimus richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed equipaggiato. La prescrizione del medicinale e le modifiche della terapia immunosoppressiva devono essere effettuate soltanto da medici esperti nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti sottoposti a trapianto. Il passaggio accidentale, involontario o effettuato senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato del tacrolimus non e' sicuro. Questo puo' provocare un rigetto del trapianto o un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati, inclusa la sotto- o sovra- immunosoppressione, a causa delle differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica al tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti su una singola formulazione del tacrolimus con il corrispondente regime posologico quotidiano; eventuali alterazioni della formulazione o della posologia devono essere effettuate solo sotto l'attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8). In seguito alla conversione verso una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere eseguito il monitoraggio terapeutico del medicinale e devono essere effettuati opportuni aggiustamenti della dose, al fine di garantire il mantenimento dell'esposizione sistemica al tacrolimus. Al fine di consentire adeguati aggiustamenti del dosaggio, sono disponibili dosaggi addizionali da 0,75 mg e 2 mg di Adoport. Considerazioni generali: i dosaggi iniziali raccomandati descritti di seguito sono da intendersi solo come linee guida generali. Il dosaggio di tacrolimus deve essere basato principalmente sulle valutazioni cliniche del rigetto e della tollerabilita' di ogni singolo paziente, con l'ausilio del monitoraggio del livello ematico (per le concentrazioni ematiche di valle raccomandate come target, vedere oltre). Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione. Il tacrolimus puo' essere somministrato per via endovenosa o per via orale. In genere la somministrazione puo' iniziare per via orale, se necessario mediante la sospensione in acqua del contenuto delle capsule, per mezzo di intubazione nasogastrica. Nella fase iniziale del periodo post-operatorio tacrolimus viene normalmente somministrato in associazione con altri medicinali immunosoppressivi. La dose del tacrolimus puo' variare a seconda del regime immunosoppressivo prescelto. Modo di somministrazione: si raccomanda di somministrare la dose orale quotidiana in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister. I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire l'essiccante. Le capsule devono essere deglutite con del liquido (preferibilmente acqua). Per ottenere l'assorbimento massimo, in genere le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto, o almeno 1 prima oppure 2-3 ore dopo un pasto (vedere il paragrafo 5.2). Durata della terapia: per impedire il rigetto dell'organo trapiantato, si deve mantenere lo stato di immunosoppressione; pertanto non e' possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale. Dosaggi raccomandati. Trapianto di fegato. Profilassi del rigetto del trapianto. Adulti: la terapia orale con il tacrolimus deve essere iniziata con un dosaggio pari a 0,10-0,20 mg/kg/die somministrato in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). La somministrazione deve iniziare circa 12 ore dopo il termine dell'intervento chirurgico. Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non puo' essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,01-0,05 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore. Profilassi del rigetto del trapianto. Bambini: deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die, suddivisa in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, deve essere somministrata una dose iniziale di 0,05 mg/kg/die per via endovenosa, sotto forma di infusione continua per 24 ore. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto negli adulti e nei bambini: nel periodo post-trapianto le dosi del tacrolimus vengono generalmente ridotte. In alcuni casi e' possibile sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti, adottando quindi il tacrolimus in monoterapia. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessita' di ulteriori aggiustamenti posologici. Terapia antirigetto. Adulti e bambini: per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l'aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono-/policlonali. Se insorgono segni di tossicita' (per esempio reazioni avverse marcate - vedere il paragrafo 4.8), puo' essere necessario ridurre la dose del tacrolimus. Per la conversione a tacrolimus il trattamento deve essere cominciato con la dose orale iniziale raccomandata per l'immunosoppressione primaria. Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere piu' avanti al paragrafo "Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti". Dosaggi raccomandati. Trapianto di rene. Profilassi del rigetto del trapianto. Adulti: la terapia orale con il tacrolimus deve iniziare con un dosaggio pari a 0,20-0,30 mg/kg/die, somministrato in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). La somministrazione deve iniziare entro 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico. Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non puo' essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,05-0,10 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore. Profilassi del rigetto del trapianto. Bambini: deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die suddivisa in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, deve essere somministrata una dose iniziale di 0,075-0,100 mg/kg/die per via endovenosa, sotto forma di infusione continua per 24 ore. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto negli adulti e nei bambini: nel periodo post- trapianto le dosi del tacrolimus sono generalmente ridotte. In alcuni casi e' possibile sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti, adottando quindi una terapia doppia basata sul tacrolimus. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessita' di ulteriori aggiustamenti posologici.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni capsula rigida contiene 0,5 mg di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato). Eccipiente con effetto noto: ogni capsula rigida contiene 46,1 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni capsula dura contiene 0,75 mg di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato). Eccipiente con effetto noto: ogni capsula rigida contiene 69,1 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni capsula dura contiene 1 mg di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato). Eccipiente con effetto noto: ogni capsula rigida contiene 45,0 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni capsula dura contiene 2 mg di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato). Eccipiente con effetto noto: ogni capsula rigida contiene 90,0 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni capsula dura contiene 5 mg di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato). Eccipiente con effetto noto: ogni capsula rigida contiene 225,1 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.