ACIDO VALP SAND*30CPR 500MG RP

AVVERTENZE
Avvertenze speciali. Programma di prevenzione delle gravidanze: il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite edi disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6). Acido ValproicoSandoz e' controindicato nelle seguenti situazioni. Trattamento dell'epilessia: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma diprevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare: in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze. Il medico prescrittore deve accertarsi che: vengano valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, pergarantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie perminimizzare i rischi; la potenziale fertilita' sia valutata in tutte le pazienti di sesso femminile; la paziente abbia compreso e preso attodei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neuro sviluppo inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato; la paziente comprenda la necessita' di sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e duranteil trattamento, se necessario; la paziente riceva una consulenza sullacontraccezione e sia in grado di rispettare la necessita' di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultareil sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadro sulle precauzioni); la paziente comprenda la necessita' di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l'anno) da parte di uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia o dei disturbi bipolari; la paziente comprenda la necessita' di consultare il proprio medico nonappena stia programmando una gravidanza, in modo da garantire un colloquio per tempo e passare ad opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione; la pazientecomprenda la necessita' di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza; la paziente abbia ricevuto la guida per la paziente; la paziente abbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarieprecauzioni associate all'utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazione del Rischio). Queste condizioni valgono anche per le donnenon sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza. Bambine: il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine comprendano la necessita' di contattare lo specialista non appena la bambina che utilizzavalproato abbia il menarca. Il medico prescrittore deve accertarsi chei genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbianoavuto il menarca ricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato. Nelle pazienti che abbiano avuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessita' della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative. Se il valproato e' l'unico trattamento adeguato, e' necessario discutere della necessita' di una contraccezione efficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve compiere ognisforzo per garantire il passaggio ad un trattamento alternativo primache la bambina raggiunga l'eta' adulta. Test di gravidanza: prima diiniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in eta' fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo daescludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza. Contraccezione:le donne in eta' fertile cui e' stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l'intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonche' una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso lecircostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione,per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relativead una contraccezione efficace. Prodotti contenenti estrogeni: l'uso concomitante con prodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, puo' potenzialmente ridurre l'efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.5). Il medico prescrittore devemonitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o controllo dell'umore) quando si inizia o si interrompe l'utilizzo di prodotti contenenti estrogeni. Al contrario, il valproato non riduce l'efficacia deicontraccettivi ormonali. Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista: lo specialista deve rivalutare almeno una volta l'anno se il valproato sia il trattamento piu' adeguato per la paziente.Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all'inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto. Pianificazione diuna gravidanza: per l'indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passaread un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e primadi interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio non e' possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antiepilettici derivati degli acidi grassi.
CONSERVAZIONE
Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Acido Valproico Sandoz e' controindicato nelle seguenti situazioni: ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipientielencati al paragrafo 6.1; epatite acuta; epatite cronica; anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci; porfiria epatica; disordini di coagulazione; Valproato e' controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causatida mutazioni del gene nucleare codificante l'enzima mitocondriale polimerasi gamma (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher,oltre che nei bambini di eta' inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (vedere paragrafo 4.4); pazienti con disturbi noti del ciclo dell'urea (vedere paragrafo 4.4). Trattamento dell'epilessia: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare: in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); in donnein eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
DENOMINAZIONE
ACIDO VALPROICO SANDOZ COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita' di segnalazione dellereazioni avverse.)
ECCIPIENTI
Silice colloidale idrata, ipromellosa (alta viscosita'), etilcellulosa, saccarina sodica, silice colloidale anidra, ipromellosa (bassa viscosita'), macrogol 6000, titanio diossido (E171), copolimero acido metacrilico-etilacrilato, talco.
EFFETTI INDESIDERATI
Molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, <1/10); non comune (>= 1/1.000, <1/100); raro (>= 1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); nonnota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Raro: sindrome mielodisplastica. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, trombocitopenia; non comune: neutropenia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Edema periferico, sanguinamento; raro: insufficienza midollare inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi. Disturbi del sistema immunitario. Raro: Lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Patologie endocrine. Non comune: sindrome da Inappropriata secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli ormoni androgeni). Raro: ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.6). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iponatriemia,aumento di peso dose-dipendente o perdita di peso, aumento dell'appetito e perdita di appetito. L'aumento di peso deve essere attentamente monitorato poiche' e' un fattore di rischio per la sindrome dell'ovaiopolicistico (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico con 75 bambini, una ridotta attivita' biotinidasi e' stato osservato durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico. Ci sono state anche segnalazioni di carenza di biotina; raro: iperammoniemia, obesita'.Puo' presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalita' epatica e cio' non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si puo'avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopaticaiperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed e' caratterizzata da perdita della coscienza, stupore, debolezza muscolare (ipotensione muscolare), disturbi motori (discinesia choreoid), gravi mutamenti generalizzati nel EEG e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Puo' comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall'inizio della terapiae regredisce con la sospensione del valproato. L'encefalopatia non e'dose- correlata, e i cambiamenti dell'EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche. Disturbi psichiatrici. Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressivita'*, agitazione*, disturbi dell'attenzione*; non comune: irritabilita', iperattivita' e confusione, in particolare all'inizio del trattamento (occasionalmente aggressivita', disturbi comportamentali); raro: comportamento anomalo*, iperattivita' psicomotoria*, disturbi dell'apprendimento*. * Questi effetti indesiderati sono stati osservati principalmente nei bambini. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore;comune: parestesie dose-dipendente, disturbi extrapiramidali (incapacita' di stare fermi, rigidita', tremori, movimenti lenti, movimenti involontari, contrazioni muscolari), stupore, tremore posturale, sonnolenza, convulsioni, memoria insufficiente, mal di testa, nistagmo capogiri pochi minuti dopo somministrazione endovenosa, che scompaiono spontaneamente entro pochi minuti; non comune: spasticita', atassia, in particolare all'inizio del trattamento, coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversibile, peggioramento delle convulsioni (vedere paragrafo 4.4); raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, stati confusionali. Stato stuporoso e letargia, qualche volta hanno portato a coma transitorio (encefalopatia); erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con I'interruzionedel trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosidi valproato. E' stata segnalata sedazione; Diplopia. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: sordita', tinnito. Patologie vascolari. Comune: emorragia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); non comune: vasculiti. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: versamento pleurico. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea;comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolori alla parte superiore dell'addome, diarrea si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento,ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento; non comune: ipersalivazione, pancreatite talvolta letale (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari. Comune: puo' verificarsi disfunzione epatica grave (talvolta fatale), e' dose-indipendente. Nei bambini, in particolare in terapia di combinazione con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico e' notevolmente aumentato (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: ipersensibilita', alopecia transitoria e/o dose-correlata, disturbi alle unghie e al letto ungueale; non comune: angioedema, eruzione cutanea, alterazioni dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambi nel colore dei capelli, crescita anomala dei capelli); raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, sindrome da Rash da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), reazioni allergiche. Patologie del sistema muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo: ci sono state segnalazioni di diminuzionedella densita' minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con Acido Valproico Sandoz. Il meccanismo con cui Acido Valproico Sandoz influenza il metabolismo delle ossa rimane poco chiaro. Per quanto riguarda gli effetti indesiderati relativi al S.N.C. e il possibile rischio teratogeno, questi possono avere un'incidenza minore rispetto a quelli che si presentano dopo somministrazione di acido valproico in formulazione a rilascio ritardato. Infatti Acido Valproico Sandoz compresse a rilascio prolungato ha un profilo plasmatico piu' regolare, con minori fluttuazioni delle concentrazioni di acido valproico per riduzione dei livelli dei picchi (C max)e con livelli di "cavo" immodificati. Patologie renali e urinarie. Comune: incontinenza urinaria; non comune: insufficienza renale; raro: enuresi, nefrite tubulo interstiziale, sindrome di Fanconi reversibile.Il meccanismo di azione non e' chiaro. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: elevati livelli di testosterone.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un'alternativa adeguata per trattare l'epilessia. Il valproato e' controindicato nelle donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gravidanza. Teratogenicita' ed effetti sullo sviluppo. Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato: sia il valproatoin monoterapia che il valproato in politerapia con altri antiepilettici sono frequentemente associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili mostrano un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori e disturbi dello sviluppo neurologico sia in monoterapiache in politerapia con valproato rispetto alla popolazione non espostaal valproato. E' stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana (vedere paragrafo 5.2). Negli animali sono stati dimostrati effetti teratogenisu topi, ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3). Malformazioni congenite: una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) ha dimostrato che circa l'11% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza hanno avuto malformazioni congenitemaggiorni. Questo e' maggiore del rischio di malformazioni maggiori nella popolazione generale(circa il 2-3%). Il rischio di malformazioni congenite maggiori nei bambini dopo esposizione in utero alla politerapia con farmaci antiepilettici, valproato incluso, e' superiore a quello della politerapia con farmaci antiepilettici che non include il valproato. Questo rischio e' dose-dipendente nella monoterapia con valproato, e i dati disponibili suggeriscono che e' dose-dipendente nella politerapia con valproato. Tuttavia non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un'aumentata incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni piu' comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetticardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l'aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell'organismo. L'esposizione in utero al valproato puo' ancheportare a compromissione dell'udito o a sordita' dovute a malformazioni dell'orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o a tossicita' diretta sulla funzionalita' uditiva. I casi descrivono sia la sordita' unilaterale e bilaterale che la compromissione uditiva. Non sono stati segnalati gli esiti per tutti i casi. Quando gli esiti sono stati riportati, la maggior parte dei casi non si era risolta. L'esposizione in utero al valproato puo' provocare malformazioni oculari (inclusi colobomi e microftalmo) che sono state segnalate insieme ad altre malformazioni congenite. Queste malformazioni oculari possono influenzare la vista. Disturbi dello sviluppo: i dati hanno dimostrato che l'esposizionea valproato in utero puo' avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio dei disturbi dello svilupponeurologico (incluso quello dell'autismo) sembra dipendere dalla dosequando il valproato e' usato in monoterapia, ma in base ai dati disponibili, non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Quando il valproato viene somministratoin politerapia con altri farmaci antiepilettici durante la gravidanza,i rischi di disturbi dello sviluppo neurologico nella prole sono anche significativamente aumentati rispetto a quelli nei bambini della popolazione generale o nati da madri epilettiche non trattate. Il precisoperiodo di gestazione a rischio per tali effetti non e' certo e la possibilita' di rischio nell'intero corso della gravidanza non puo' essere esclusa. Quando il valproato viene somministrato in monoterapia glistudi su bambini in eta' prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dellosviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacita'intellettive, scarse capacita' di linguaggio (parlare e comprendere) eproblemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in eta' scolare (6 anni) con anamnesi positiva per esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7- 10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili provenienti da uno studiobasato sulla popolazione dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di sviluppare disturbi dello spettroautistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio. I dati disponibili provenienti da un altro studio basato sulla popolazione dimostrano che ibambini esposti al valproato in utero potrebbero avere un maggiore rischio di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattivita' (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD) (circa 1,5 volte) rispetto alla popolazione non esposta dello studio. Bambine,adolescenti e donne in eta' fertile (vedere sopra e paragrafo 4.4): seuna donna pianifica una gravidanza Per l'indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prenderein considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messoin atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguatoprima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non e' possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Per l'indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare, e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima e di interrompere la contraccezione. Donne in gravidanza: il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato e' controindicato ingravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
INDICAZIONI
Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo: assenza, mioclonico, tonico-clonico, atonico, misto. E nell'epilessia parziale: semplice o complessa, secondariamente generalizzata. Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut). Nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare quando il litio e' controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo l'episodio di mania puo' essere presa in considerazionenei pazienti che hanno risposto all'acido valproico per la mania acuta.
INTERAZIONI
Effetti del valproato su altri medicinali. Neurolettici, anti-MAO e antidepressivi e benzodiazepine: il valproato puo' potenziare l'effettodi altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio.Fenobarbital: poiche' il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) puo' verificarsi sedazione soprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, conimmediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione,e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital. Primidone: il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggioclinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. Fenitoina: inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone pero' la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato. Carbamazepina: e' stata riportata tossicita' a livello clinico in caso disomministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poiche' il valproato puo' potenziare la tossicita' della carbamazepina. E' quindi raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all'inizio del trattamento con l'associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario. Lamotrigina: Acido Valproico Sandoz riduceil metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l'emivita media di quasi due volte. Questa interazione puo' portare ad un aumento della tossicita' della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Quindisi raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, e' opportuno diminuire il dosaggio di quest'ultima. Felbamato: l'acido valproico puo' diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%. Etosuccimide: il valproato puo' causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. Zidovudina: il valproato puo' aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con il conseguente aumento di rischi di tossicita' di quest'ultima. Olanzapina: l'acido valproico puo'diminuire la concentrazione plasmatica dell'olanzapina. Rufinamide: l'acido valproico puo' indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide. Questo aumento e' correlato alla concentrazione dell'acidovalproico. Prestare attenzione in particolare nei bambini, poiche' inquesta popolazione l'effetto e' maggiore. Propofol: l'acido valproicopuo' indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato. Nimodipina: nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l'esposizione a nimodipina puo' aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensionela dose di nimodipina deve essere ridotta. Metamizolo: la somministrazione concomitante di acido valproico con metamizolo, che e' un induttore di enzimi metabolici, inclusi CYP2B6 e CYP3A4, puo' causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico con potenziale diminuzione dell'efficacia clinica. Pertanto, si consiglia cautela quando metamizolo e acido valproico vengono somministrati contemporaneamente; la risposta clinica e/o i livelli di farmaco devono essere monitorati in modo appropriato. Effetti di altri medicinali sul valproato: gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici. D'altra parte l'associazione di felbamato e valproato, diminuisce la clearance dell'acidovalproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. E' necessario un monitoraggio dei tassiplasmatici del valproato. I livelli dei metaboliti dell'acido valproico possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. Quindi segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due medicinali.La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di valproato possono aumentare. I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l'acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini. Un attento monitoraggiodel tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti. I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismoepatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina, eritromicina e fluoxetina. Ci sono pero' anche state segnalazioni di casi in cui la concentrazione sierica di acido valproico e' stato abbassato a seguito di assunzione concomitante di fluoxetina. In caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi e' stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si e' evidenziata con una riduzione del 60-100% di tali livelli ematici incirca due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole riduzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). La rifampicina puo' diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all'interruzione dell'effetto terapeutico. Quindi puo' essere necessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento del dosaggio dell'acido valproico. Inibitori della proteasi: in caso dico-somministrazione gli inibitori della proteasi, come il lopinavir eil ritonavir, diminuiscono il livello plasmatico del valproato.
POSOLOGIA
Posologia. Trattamento dell'epilessia. Prima di iniziare la terapia con Acido Valproico Sandoz tenere presente che: in pazienti non trattaticon altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa; in pazienti gia' in trattamentocon farmaci antiepilettici, la sostituzione con valproato deve esseregraduale, raggiungendo la posologia ottimale in circa due settimane. Itrattamenti concomitanti saranno progressivamente ridotti fino a essere interrotti; l'aggiunta di un altro agente antiepilettico, ove sia necessario, va fatta gradualmente (vedere paragrafo 4.5). La posologiagiornaliera deve essere stabilita in base all'eta' ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilita' individuale al valproato. La posologia ottimale deve essere determinataessenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico puo' essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospettodi effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300-700 mcmol/litro) di acido valproico. Solitamente la posologia giornaliera iniziale e'di 10-15 mg/kg, quindi le dosi vanno progressivamente aumentate finoa raggiungere la posologia ottimale che generalmente va dai 20 ai 30 mg/kg. Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, le dosi possono essere aumentate ancora; ipazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/kg (vedere paragrafo 4.4)in particolare: nei bambini, la posologia usuale e' di circa 30 mg/kg/die; negli adulti, la posologia usuale va dai 20 ai 30 mg/kg/die; negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici del valproato siano modificati, tali modifiche sono di significato clinico limitato e la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche). Episodi di mania correlati al disturbobipolare. Adulti: il dosaggio giornaliero deve essere stabilito e controllato individualmente dal medico. La dose giornaliera iniziale raccomandata e' di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici una dose inizialedi 20 mg di acido valproico/kg di peso corporeo ha mostrato anch'essaun profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il piu' rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeutica piu' bassa con cui si ottiene l'effetto clinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente.La dose giornaliera media solitamente varia fra 1000 e 2000 mg di acido valproico. I pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a45 mg/kg di peso corporeo devono essere attentamente monitorati. La continuazione del trattamento negli episodi di mania correlati al disturbo bipolare deve essere stabilita su base individuale, alla dose minima efficace. Popolazione pediatrica e adolescenti: la sicurezza e l'efficacia di Acido Valproico Sandoz nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare non sono state valutate nei pazientidi eta' inferiore ai 18 anni. Per quanto riguarda le informazioni di sicurezza nei bambini vedere il paragrafo 4.8. Bambine e donne in eta'fertile: il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia o del disturbo bipolare. Il trattamento deve essere iniziato solo se gli altri trattamenti sono inefficaci o non tollerati (vedere paragrafo 4.4 e4.6) e i benefici e i rischi devono essere attentamente riconsideratidurante regolari rivalutazioni del trattamento. Valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanzecon valproato (paragrafi 4.3 e 4.4). Il beneficio e il rischio dovrebbero essere riconsiderati attentamente in occasione delle regolari revisioni del trattamento. Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6). Pazienti coninsufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia, si deve considerare l'aumento dell'acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta. Puo' essere necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o aumentare il dosaggio nei pazienti in emodialisi. Acido Valproico Sandoz e' dializzabile (vedere paragrafo 4.9). Il dosaggio deve essere modificato in base al monitoraggio clinico del paziente (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione: l'uso della formulazione a rilascio prolungato di Acido Valproico Sandoz permette di ridurre le somministrazioni del farmaco a 1-2 volte al giorno. Inoltre la possibilita'di frazionare le compresse consente una maggiore flessibilita' posologica. Acido Valproico Sandoz puo' essere utilizzato anche nei bambini,quando sono in grado di assumere la forma in compresse, che peraltropossono essere frazionate.
PRINCIPI ATTIVI
Acido Valproico Sandoz 300 mg compresse a rilascio prolungato: una compressa contiene 199,8 mg di sodio valproato e 87,0 mg di acido valproico (corrispondenti a 300 mg di sodio valproato). Eccipiente con effetti noti: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 28,3 mg di sodio. Acido Valproico Sandoz 500 mg compresse a rilascio prolungato: una compressa contiene 333 mg di sodio valproato e 145 mg di acido valproico (corrispondenti a 500 mg di sodio valproato). Eccipiente con effettinoti: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 47,2 mg di sodio.Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.