ACIDO VAL S VAL RAT*30CPR500RP

AVVERTENZE
Programma di prevenzione delle gravidanze Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6). Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm e' controindicato nelle seguenti situazioni. Trattamento dell'epilessia: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma diprevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare: in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze: Il medico prescrittore deve accertarsi che vengano valutate in ciascun caso lecircostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, pergarantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie per minimizzare i rischi; la potenziale fertilita' sia valutata in tutte lepazienti di sesso femminile; la paziente abbia compreso e preso attodei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neurosviluppo inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti inutero al valproato; la paziente comprenda la necessita' di sottoporsiad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e durante iltrattamento, se necessario; la paziente riceva una consulenza sulla contraccezione e sia in grado di rispettare la necessita' di utilizzaremetodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultare il sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadro sulle precauzioni); la paziente comprenda la necessita' di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l'anno) da parte di uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia o dei disturbi bipolari; lapaziente comprenda la necessita' di consultare il proprio medico non appena stia programmando una gravidanza, in modo da garantire un colloquio per tempo e passare ad opzioni terapeutiche alternative prima delconcepimento e prima di interrompere la contraccezione; la paziente comprenda la necessita' di consultare urgentemente il proprio medico incaso di gravidanza; la paziente abbia ricevuto la guida per la paziente; la paziente abbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarie precauzioni associate all'utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazione del Rischio). Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza. Bambine: il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine comprendano la necessita' di contattare lo specialista non appena la bambina che utilizza valproato abbia il menarca. Il medico prescrittore deve accertarsi che igenitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbiano avuto il menarca ricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata ditali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato. Nelle pazienti che abbiano avuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessita' della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative. Se il valproato e' l'unico trattamento adeguato, e' necessario discutere della necessita' di una contraccezione efficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve compiere ogni sforzo per garantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambina raggiunga l'eta' adulta. Test di gravidanza: prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza.Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in eta'fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza. Contraccezione: ledonne in eta' fertile cui e' stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l'intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonche'una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodicontraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella sceltadel metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anchein caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative aduna contraccezione efficace. Prodotti contenenti estrogeni: l'uso concomitante con prodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, puo' potenzialmente ridurre l'efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.5). I medici prescrittori devonomonitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o controllo dell'umore) quando si inizia o si interrompe l'utilizzo di prodotti contenenti estrogeni. Al contrario, il valproato non riduce l'efficacia deicontraccettivi ormonali. Revisioni annuali del trattamento da parte diuno specialista: lo specialista deve rivalutare almeno una volta l'anno se il valproato sia il trattamento piu' adeguato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all'inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto. Pianificazione diuna gravidanza: per l'indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio non e' possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisioneconsapevole sulla pianificazione familiare.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antiepilettici, derivati degli acidi grassi.
CONSERVAZIONE
Conservare nella confezione originale e mantenere in luogo asciutto per proteggere il medicinale dall'umidita'. Questo medicinale e' igroscopico. Le compresse a rilascio prolungato non devono essere rimosse dalloro foglio se non immediatamente prima della somministrazione. Il blister non deve essere tagliato.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm e' controindicato nelle seguenti situazioni: ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; anamnesi personale ofamiliare di epatopatia o gravi disfunzioni epatiche o pancreatiche;disfunzione epatica con esito fatale in un fratello durante trattamento con acido valproico; porfiria; patologie della coagulazione; difettidel ciclo dell'urea (vedere anche paragrafo 4.4); il valproato e' controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l'enzima mitocondriale polimerasi gamma (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di eta' inferiore ai due anni con sospettodisturbo associato a POLG (vedere il paragrafo 4.4). Trattamento dell'epilessia: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma diprevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare: in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
DENOMINAZIONE
ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO RATIOPHARM COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza.Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita'di segnalazione delle reazioni avverse)
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: ipromellosa 4000 mPa-s, ipromellosa 15000 mPa-s, acesulfame potassico, silice colloidale idrata. Rivestimento dellacompressa: sodio laurilsolfato, dibutile sebacato, butile metacrilatocopolimero basico, magnesio stearato, titanio diossido.
EFFETTI INDESIDERATI
Molto comune >=1/10; comune >=1/100, <1/10; non comune >=1/1000, <1/100; raro >=1/10.000, <1/1000; molto raro <=10.000; non nota la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili. Patologiedel sistema emolinfopoietico. Comune: trombocitopenia o leucopenia. Sono spesso completamente reversibili in caso di continuazione della terapia e sempre reversibili alla sospensione del trattamento con acido valproico. Non comune: edema periferico, sanguinamento; raro: ridotta concentrazione di fibrinogeno; nella maggior parte dei casi senza sintomi clinici ed in particolare con alte dosi (il sodio valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica); molto raro: la compromissione della funzionalita' del midollo osseo puo'portare a linfopenia, neutropenia, pancitopenia o anemia o agranulocitosi. Prolungato tempo di sanguinamento, come conseguenza di una ridotta concentrazione di fibrinogeno, disturbi dell'aggregazione piastrinica e/o trombocitopatia dovuta a carenza del fattore VIII/fattore di Von Willebrand (vedere paragrafo 4.4). Disturbi del sistema immunitario.Raro: lupus eritematoso; non nota: angioedema, sindrome da Rush da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (sindrome DRESS). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperammoniemia isolata e moderata, senza modificazioni dei parametri di funzionalita' epatica, che non richiede l'interruzione della terapia. Sono stati riportati inoltre casi di iperammoniemia accompagnati da sintomi neurologici.In questi casi sono necessari ulteriori accertamenti (vedere anche paragrafo 4.3 e 4.4). Comune: aumento o perdita di peso dipendenti dalladose, aumento o perdita dell'appetito; raro: obesita'; molto raro: iponatriemia; non nota: Sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH). In uno studio clinico condotto su 75 bambini, e' stata osservata una riduzione dell'attivita' della biotinidasi durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico. Sono stati riportati anche deficit di biotina. Disturbi psichiatrici. Non comune: irritabilita', iperattivita' e confusione, particolarmente all'inizio del trattamento.Sono stati osservati casi di allucinazioni. Patologie del sistema nervoso. Comune: sonnolenza dipendente dalla dose, tremore o parestesie.Affaticamento e sonnolenza, apatia e atassia sono stati comunemente osservati durante il trattamento combinato con altri antiepilettici. Noncomune: cefalea, spasticita', atassia, soprattutto all'inizio del trattamento. E' stata osservata encefalopatia poco dopo l'assunzione di medicinali contenenti acido valproico. La patogenesi non e' stata stabilita e l'encefalopatia e' reversibile con la sospensione del medicinale. In alcuni casi sono stati osservati, elevati livelli di ammoniaca e, in terapie di associazione con fenobarbitale, e' stato descritto unaumento dei livelli di fenobarbitale. Non comuni: sono anche casi di stato di incoscienza, culminanti talora con il coma, parzialmente associati ad un aumento della frequenza degli attacchi epilettici. I sintomi si attenuano riducendo la posologia o interrompendo l'assunzione delmedicinale. La maggioranza di questi casi si e' verificata durante terapia combinata (soprattutto con fenobarbitale) o a seguito di un rapido aumento della dose. In casi rari , soprattutto con alte dosi o in caso di terapia combinata con altri antiepilettici, sono state descritte encefalopatia cronica con sintomi neurologici e disturbi della funzione corticale superiore. La patogenesi di tali disturbi non e' stata stabilita con precisione. Raro: diplopia; molto raro: demenza in associazione con atrofia cerebrale, reversibile con l'interruzione dell'assunzione del medicinale. E' stata segnalata l'insorgenza di una sindromeparkinsoniana reversibile. Nella terapia a lungo termine con acido valproico in combinazione con altri antiepilettici, in particolare fenitoina, possono manifestarsi segni di danno cerebrale (encefalopatia): aumento degli attacchi epilettici, mancanza di stimoli, stupore, debolezza muscolare (ipotonia muscolare), disturbi motori (discinesia di tipo corea) e alterazioni gravi e generalizzate dell'EEG. Non nota: sedazione, disturbi extrapiramidali. Patologie dell'orecchio e del labirinto. E' stato osservato tinnito. E' stata riportata perdita dell'udito reversibile o irreversibile, ma non e' stata definita una relazione dicausalita' con medicinali contenenti acido valproico. Patologie vascolari. Raro: vasculite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: versamento pleurico. Patologie gastrointestinali. Non comune: ipersalivazione, diarrea. Soprattutto all'inizio della terapiavi sono state segnalazioni non comuni di disturbi gastrointestinali (nausea, mal di stomaco), che di solito scompaiono dopo pochi giorni anche proseguendo la terapia; raro: danno pancreatico, a volte con esitofatale (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari. Non comune: sipuo' verificare disfunzione epatica grave (talvolta fatale) non dipendente dalla dose. Nei bambini, in particolar modo in quelli trattati con terapie combinate con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico e' notevolmente piu' elevato (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: perdita di capelli temporanea dipendente dalla dose, assottigliamento dei capelli, patologie diunghie e letto ungeale; raro: eritema multiforme; molto raro: gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica o sindrome di Lyell). Patologie del sistema muscoloscheletrico edel tessuto connettivo: sono stati segnalati casi di diminuzione delladensita' minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture nei pazienti in terapia a lungo termine con acido valproico. Il meccanismo attraverso il quale l'acido valproico influenza il metabolismo osseo non e' stato ancora identificato. Patologie renali e urinarie. Comune: incontinenza urinaria; non comune: insufficienza renale; raro: enuresi, nefrite tubulointerstiziale, Sindrome di Fanconi reversibile (acidosi metabolica, fosfaturia, amminoaciduria, glicosuria), ma il meccanismo d'insorgenza non e' ancora stato chiarito. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: mestruazioni irregolari; raro: amenorrea, dismenorrea, elevati livelli di testosterone e ovaio policistico. Patologie congenite, familiari e genetiche. Non nota: malformazionicongenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo4.6). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto raro: ipotermia, reversibile con l'interruzione del trattamento con acido valproico.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza e donne in eta' fertile. Trattamento dell'epilessia: il valproato e' controindicato durante la gravidanza, a meno che non vi siaun trattamento alternativo adeguato; il valproato e' controindicato nelle donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previstidal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e4.4). Trattamento del disturbo bipolare: il valproato e' controindicato durante la gravidanza; il valproato e' controindicato nelle donne ineta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Teratogenicita' ed effetti sullo sviluppo da esposizione in utero. Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato: nelle pazienti di sesso femminile, sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia con altri antiepilettici sono frequentemente associati a esitianomali della gravidanza. I dati disponibili mostrano un aumento delrischio di malformazioni congenite maggiori e disturbi dello svilupponeurologico sia in monoterapia che in politerapia con valproato rispetto alla popolazione non esposta al valproato. E' stato dimostrato cheil valproato attraversa la barriera placentare sia nelle specie animali che negli umani (vedere paragrafo 5.2). Negli animali sono stati dimostrati effetti teratogeni su topi, fatti e conigli (vedere paragrafo5.3). Malformazioni congenite da esposizione in utero: i dati derivatida una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hannodimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenite(IC al 95%: 8,16 -13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioniimportanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio e' pari a circa il 2-3%. Il rischio dipende dalla dose ma non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un'accresciuta incidenza dimalformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni piu' comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti acarico degli arti (inclusa l'aplasia bilaterale del radio) e anomaliemultiple a carico dei vari sistemi dell'organismo. L'esposizione nell'utero a valproato puo' anche provocare danni all'udito o sordita' a causa di malformazioni dell'orecchio e/o del naso (effetto secondario)e/o tossicita' diretta sulla funzione uditiva. I casi descrivono sia la sordita' unilaterale che bilaterale o danni all'udito. I risultati non sono stati riportati per tutti i casi. La maggior parte dei casi dicui vi sono risultati noti non ha mostrato segni di recupero della funzione uditiva. L'esposizione in utero al valproato puo' provocare malformazioni oculari (inclusi colobomi e microftalmo) che sono state segnalate insieme ad altre malformazioni congenite. Queste malformazionioculari possono influenzare la vista. Disturbi del neurosviluppo da esposizione in utero: i dati hanno dimostrato che l'esposizione a valproato in utero puo' avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non puo' essere stabilita una dose soglia aldi sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non e' certo e la possibilita' dirischio nell'intero corso della gravidanza non puo' essere esclusa. Gli studi su bambini in eta' prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacita' intellettive, scarse capacita' di linguaggio (parlare e comprendere)e problemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in eta' scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproatoin utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esitia lungo termine. I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettroautistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio. Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere unamaggiore probabilita' di sviluppare sintomi del disturbo da deficit diattenzione e iperattivita' (attention deficit/hyperactivity disorder,ADHD). Bambine e donne in eta' fertile (vedere sopra e il paragrafo 4.4). Se una donna pianifica una gravidanza: per l'indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativoadeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non e' possibile, la donnadeve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per ilfeto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Per l'indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nellagestione del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima e di interrompere la contraccezione. Donne in gravidanza: il valproato e' controindicato in gravidanzacome trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso incui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza,attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e peril feto. Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi notidel valproato in gravidanza e dopo un'attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l'epilessia, si raccomanda di: utilizzare la dose minima efficace e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata.
INDICAZIONI
Per il trattamento di: attacchi epilettici generalizzati in forma di assenze, attacchi mioclonici e tonico-clonici; attacchi focali e generalizzati secondari e nel trattamento combinato di altre forme di crisiepilettiche, per es. crisi focali con sintomi semplici e complessi e crisi focali con generalizzazione secondaria, qualora queste forme nonrispondano agli usuali trattamenti antiepilettici. Nota: nei bambini di eta' inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta. Trattamento di episodi maniacali nel disturbo bipolare, quando il litio e' controindicato o non tollerato. Il proseguimento dellaterapia dopo l'episodio maniacale puo' essere preso in considerazionenei pazienti che hanno risposto alla somministrazione di valproato per la mania acuta.
INTERAZIONI
Se Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm viene assunto in combinazione con altri agenti anticonvulsivanti, possono verificarsi effetti additivi sulle concentrazioni sieriche dei principi attivi. L'acidovalproico viene influenzato da: gli antiepilettici con effetti di induzione enzimatica, come il fenobarbitale, la fenitoina, il primidonee la carbamazepina, aumentano l'eliminazione dell'acido valproico e in tal modo ne riducono l'effetto. Questo deve essere tenuto in considerazione alla sospensione di questi induttori durante il trattamento con acido valproico poiche' le concentrazioni plasmatiche dell'acido valproico possono aumentare nelle due settimane successive all'interruzione del trattamento con l'induttore. Il felbamato causa un aumento dose-dipendente, lineare, pari al 18% della concentrazione sierica dell'acidovalproico in forma libera. La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha anche il potenziale di provocare crisi convulsive. In caso di assunzione concomitante possono quindi verificarsi crisiepilettiche. Sono stati riportati diminuzioni dei livelli ematici di acido valproico se somministrato in concomitanza con agenti carbapenemrisultanti in una diminuzione del 60-100% dei livelli di acido valproico in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitantedi medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere 4.4). La concentrazione sierica di acido valproico puo' essere aumentata dall'assunzionecontemporanea di cimetidina, eritromicina e fluoxetina. Tuttavia, sonostati riportati anche casi in cui l'assunzione concomitante della fluoxetina ha determinato una riduzione della concentrazione sierica dell'acido valproico. L'assunzione concomitante di acido valproico e di anticoagulanti o di acido acetilsalicilico puo' aumentare la tendenza all'emorragia. L'acido acetilsalicilico riduce inoltre il legame dell'acido valproico con le proteine plasmatiche. I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l'acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolarenei neonati e nei bambini. E' raccomandato pertanto un regolare monitoraggio dei parametri della coagulazione del sangue quando i due farmaci sono usati congiuntamente. La co-somministrazione di acido valproicocon metamizolo, che e' un induttore di enzimi metabolizzanti inclusiCYP2B6 e CYP3A4, puo' causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico con potenziale diminuzione dell'efficacia clinica. Pertanto, si consiglia cautela quando metamizolo e acido valproico vengono somministrati contemporaneamente; la risposta clinica e/oi livelli di farmaco devono essere monitorati in modo appropriato. L'acido valproico influenza: l'aumento delle concentrazioni di fenobarbitale dovute all'acido valproico sono di particolare importanza clinica,in quanto possono provocare profonda sedazione (soprattutto nei bambini). In tali casi, e' necessario ridurre la dose difenobarbitale o diprimidone (il primidone viene parzialmente metabolizzato in fenobarbitale). Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio durante i primi 15 giorni di terapia combinata. Nei pazienti gia' in terapia con fenitoina, la somministrazione aggiuntiva di acido valproico o un aumento della dose di quest'ultimo puo' causare un incremento della fenitoina informa libera (concentrazione della frazione efficace non legata alleproteine) senza innalzare i livelli sierici di fenitoina totale. Cio'puo' aumentare il rischio di effetti indesiderati, in particolare danni cerebrali (vedere paragrafo 4.8). Durante terapia combinata con acido valproico e carbamazepina sono stati descritti sintomi che possono essere dovuti ad un potenziamento dell'effetto tossico della carbamazepina indotto dall'acido valproico. Il monitoraggio clinico e' particolarmente indicato all'inizio della terapia combinata e la dose deve essere aggiustata in base alle necessita'. Nei volontari sani il valproatoha spostato il diazepam dai suoi siti di legame con l'albumina plasmatica e ne ha inibito il metabolismo. Nella terapia combinata la concentrazione di diazepam libero puo' risultare aumentata, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della frazione libera deldiazepam possono essere ridotti (rispettivamente del 25% e del 20%). L'emivita, tuttavia, rimane invariata. In soggetti sani il trattamentoconcomitante con valproato e lorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%. Nei bambini, ilivelli di fenitoina sierica possono aumentare in seguito alla co-soministrazione di clonazepam ed acido valproico. L'acido valproico inibisce il metabolismo della lamotrigina e quindi puo' rendersi necessarioun aggiustamento della dose di quest'ultima. Ci sono alcune evidenzeche la combinazione di lamotrigina e acido valproico puo' aumentare ilrischio di reazioni cutanee, in particolare nei bambini in quanto sono stati riportati casi isolati di gravi reazioni cutanee che si sono verificate durante le prime 6 settimane dall'inizio della terapia combinata. Tali reazioni si sono parzialmente attenuate dopo interruzione dell'assunzione del medicinale o dopo un appropriato trattamento. L'acido valproico puo' aumentare i livelli sierici di felbamato di circa il50%. Il metabolismo e il legame proteico di altre sostanze attive, quali la codeina, sono influenzati. In associazione con barbiturici, neurolettici ed antidepressivi, l'acido valproico puo' potenziare l'effetto depressivo centrale di questi farmaci. I pazienti trattati con queste associazioni devono quindi essere tenuti sotto stretta sorveglianzae la dose deve essere opportunamente adattata. Poiche' l'acido valproico viene parzialmente metabolizzato in corpi chetonici, nei pazientidiabetici con sospetta chetoacidosi deve essere considerata la possibilita' di falsi positivi al test di eliminazione dei corpi chetonici. L'acido valproico puo' aumentare le concentrazioni sieriche di zidovudina e indurne quindi un aumento della tossicita' di zidovudina. Altre interazioni: la somministrazione concomitante di topiramato e acido valproico e' stata associata ad iperammonemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano tollerato entrambi i farmaci presi singolarmente. Questo evento avverso non e' dovuto ad un'interazione farmacocinetica. Puo' essere prudente esaminare i livelli di ammoniaca nel sangue nei pazienti sui quali e' stata riportata l'insorgenza di ipotermia. Nella maggior parte dei casi, i segni ed i sintomi diminuivano dopo sospensione di ciascuno dei due farmaci.
POSOLOGIA
Nota: quando si passa da un trattamento precedente con forme farmaceutiche non a rilascio prolungato all'Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm, ci si deve assicurare che siano mantenuti adeguati livellisierici di acido valproico. Bambine e donne in eta' fertile: il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia o del disturbo bipolare.Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne ineta' fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Il valproato viene prescritto e dispensato inbase al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4). Il beneficio e il rischio devono essere riconsideratiattentamente in occasione delle regolari revisioni del trattamento. Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosisingole (vedere paragrafo 4.6). Uomini: si raccomanda che il trattamento con Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm venga avviato e supervisionato da uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia o del disturbo bipolare (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Attacchi epilettici: la dose deve essere stabilita e monitorata da uno specialista su base individuale. La determinazione della dose deve essere basata primariamente sulla risposta clinica piuttosto che sul monitoraggio di routine della concentrazione sierica. La determinazione dei livelli sierici puo' risultare utile in caso di presenza di sintomi tossici o assenza di efficacia (vedere paragrafo 5.2). Lo scopo e' di ottenere l'assenza di attacchi epilettici utilizzando la piu' bassa dose possibile.Sono raccomandati incrementi (graduali) della dose fino a raggiungerela dose efficace ottimale. Sono disponibili differenti forme farmaceutiche e dosaggi al fine di facilitare l'incremento graduale della dosee una precisa titolazione della dose di mantenimento. In monoterapiala dose abituale iniziale e' di 5-10 mg di acido valproico/kg di pesocorporeo, e questa deve essere aumentata di circa 5 mg di acido valproico/kg di peso corporeo ogni 4-7 giorni. In alcuni casi, l'effetto pieno non si manifesta prima di 4-6 settimane. La dose giornaliera non deve percio' essere aumentata troppo rapidamente al di sopra delle quantita' medie. La dose media giornaliera abituale nei trattamenti a lungotermine e': 20 mg di acido valproico/kg di peso corporeo nei pazientiadulti e negli anziani; 25 mg di acido valproico/kg di peso corporeonegli adolescenti; 30 mg di acido valproico/kg di peso corporeo nei bambini. Di conseguenza sono raccomandate, come linea guida, le seguentidosi di mantenimento giornaliere. Bambini**. Eta': 3-6 anni; peso corporeo: circa 15-25 kg; dose media di mantenimento in mg*/die: 450-600.Eta': 7-14 anni; peso corporeo: circa 25-40 kg; dose media di mantenimento in mg*/die: 750-1200. Eta': adolescenti dai 14 anni; peso corporeo: circa 40-60 kg; dose media di mantenimento in mg*/die: 1000- 1500.Eta': adulti; peso corporeo: da circa 60 kg; dose media di mantenimento in mg*/die: 1200-2100. * dati riferiti ai mg di sodio valproato. **Nota: nei bambini fino ai 3 anni di eta', si deve ricorrere preferibilmente a forme di dosaggio con un piu' basso contenuto di principio attivo (per es. soluzioni). Per il trattamento di bambini di eta' pari osuperiore ai 3 anni di eta' puo' essere utilizzato Acido valproico eSodio valproato ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato chepuo' essere diviso in due dosi uguali. Se Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm viene assunto in associazione con o come terapia sostitutiva di un medicinale somministrato in precedenza, la dose di qualsiasi altro antiepilettico somministrato contemporaneamente, in particolare il fenobarbitale, deve essere immediatamente ridotta. Se il medicinale precedente deve essere sospeso, cio' deve avvenire in modo graduale. Poiche' l'effetto di induzione enzimatica di altri antiepiletticie' reversibile, devono essere monitorati i livelli sierici di acido valproico per circa 4-6 settimane dopo l'ultima assunzione di qualsiasiprincipio attivo simile e, se necessario, la dose giornaliera deve essere ridotta. Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia,si deve prendere in considerazione l'aumento dell'acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta. Il quadro clinico, comunque, rappresenta il fattore decisivo per qualsiasi aggiustamento della dose, poiche' la determinazione della concentrazione sierica totale di acido valproico puo' portare a conclusioni errate (vedere paragrafo 5.2). Puo' essere necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o aumentare il dosaggio nei pazienti in emodialisi. Il Valproato e' dializzabile (vedere paragrafo 4.9). Il dosaggio deve essere modificato in base al monitoraggio clinico del paziente (vedere paragrafo 4.4). La dose giornaliera viene somministrata in 1-2 dosi separate. Episodi maniacali nel disturbo bipolare. Negli adulti: la dose giornaliera deve essere stabilita e controllata su base individuale dal medico curante. La dose giornaliera inizialeraccomandata e' di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici si e' osservato che anche una dose iniziale di 20 mg di valproato/kg di peso corporeo ha un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascioprolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. Ladose deve essere aumentata il piu' rapidamente possibile fino al raggiungimento della dose terapeutica minima in grado di produrre l'effettoclinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente. La dose media giornaliera varia solitamente tre 1000 e 2000 mgdi valproato. I pazienti che ricevono dosi giornaliere superiori a 45mg/kg/die di peso corporeo devono essere attentamente monitorati. La prosecuzione del trattamento degli episodi maniacali nel disturbo bipolare deve essere adattata su base individuale utilizzando la dose minima efficace.
PRINCIPI ATTIVI
Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 200 mg disodio valproato e 87 mg di acido valproico (equivalente ad un totaledi 300 mg di sodio valproato). Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 333 mg di sodio valproato e 145 mg di acido valproico (equivalente ad un totale di 500 mg di sodio valproato). Eccipiente con effetti noti. Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm 300mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 27,7 mg di sodio. Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 46,2 mg di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.